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【摘要】 目的：探讨鼠神经生长因子联合甲钴胺治疗视神经挫伤的临床效果和安全性。方法：选取2015年10月-2017年3月在本院治疗的64例视神经挫伤患者，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组32例。对照组在常规治疗的基础上仅给予甲钴胺治疗，观察组在常规治疗的基础上给予鼠神经生长因子联合甲钴胺治疗，比较两组患者的治疗效果、视野缺损程度和不良事件发生情况。结果：治疗1、2个疗程后，观察组的总有效率均显著高于对照组，视野缺损程度低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），且两组患者均未出现严重的不良事件。结论：鼠神经生长因子联合甲钴胺治疗视神经挫伤具有较好的临床效果，可顯著改善患者的视力恢复情况，减轻视野缺损程度，且安全性较好，可考虑在临床推广应用。
【关键词】 鼠神经生长因子； 甲钴胺； 视神经挫伤
【Abstract】 Objective：To discuss clinical efficacy and safety of mouse nerve growth factor combined with Mecobalamin for patients with optic nerve contusion.Method：From October 2015 to March 2017，64 patients with optic nerve contusion treated in our hospital were selected，and they were divided into observation group and control group according to the random number table method，32 cases in each group.The control group received Mecobalamin treatment on the basis of routine treatment，the observation group received mouse nerve growth factor combined with Mecobalamin treatment on the basis of routine treatment.The therapeutic effect，degree of visual field defects and adverse events of two groups were compared.Result：The total effective rate of the observation group after 1 course and 2 courses of treatment were higher than those of the control group，the degree of visual field defect in observation group was lower than that of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05），and patients both of two groups had no serious adverse events.Conclusion：Mouse nerve growth factor combined with Methylcobalamin in treatment of optic nerve contusion has good clinical effect，which can improve the patient’s visual acuity significantly，reduce the extent of visual defect，has well security，can be considered apply in clinical.
【Key words】 Mouse nerve growth factor； Mecobalamin； Optic nerve contusion
First-author’s address：The Sixth Hospital of Huizhou，Huizhou 516211，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.21.033
视神经挫伤是常见的眼外伤，一般是由于外力导致的视神经冲击性损伤，可导致视神经功能部分或完全丧失，从而使得视力下降甚至失明，严重危害患者的身体健康和生活质量[1-2]。近年来，随着生活水平的提高、交通工具的普及和出行率的上升等，各种意外导致的视神经挫伤发病率呈明显的增加趋势[3-4]。如何治疗、保护并促进患者的视神经功能恢复，避免不可逆的严重后果，是目前医学界研究的热点之一。鼠神经生长因子是一种常用的保护和营养神经的制剂，临床研究表明其具有营养神经以及促进神经再生的作用，因此常用来治疗神经受损性疾病[5]。甲钴胺是一种维生素B12的衍生物，B12是神经系统功能健全不可缺少的维生素，参与神经组织中一种脂蛋白的形成，因此甲钴胺也可以用来修复神经[6-7]。本研究通过比较甲钴胺联合鼠神经生长因子和常规治疗视神经挫伤疗的临床效果和安全性，旨在为广大视神经挫伤患者的治疗提供新的思路和临床依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年10月-2017年3月在本院治疗的64例视神经挫伤患者（64只眼），均为单眼伤，其中男53例，女11例，年龄20～61岁，平均（31.9±3.1）岁；车祸导致伤21例，工地受伤12例，钝物击伤10例，意外磕伤8例，拳击伤13例；患者入院时均存在不同程度的视力损伤和视野缺损，伤眼最佳矫正视力0.4～0.6的有13例，0.1～0.3的31例，0.06～0.08的20例，其中10例存在轻度视神经萎缩；患者的就诊时间距离受伤时间≤35 d，且经头颅CT或影像学检查排除视神经断裂或撕脱、视神经管骨折或颅内占位性病变等情况。将64例患者采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组32例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。 1.2 方法 常规治疗方案为强的松，口服，受伤至就诊时间<7 d，1 mg/（kg·d）；第8～14天，2/3 mg/（kg·d）；第15～21天，1/3 mg/（kg·d）；第22～28天，1/6 mg/（kg·d）；第29～35天，1/6 mg/（kg·d）。同时口服维生素B1片10 mg/次、B6片10 mg/次，VC片100 mg/次，3次/d。对照组在常规治疗基础上给予甲钴胺治疗，甲钴胺片500 μg/次，口服，3次/d。观察组在常规治疗基础上给予鼠神经生长因子联合甲钴胺治疗，甲钴胺片500 μg/次，口服，3次/d；注射鼠神经生长因子30 μg，每晚临睡前用2 mL注射用水溶解后肌内注射，1次/d。上述所有治疗方案均以21 d为一个疗程，共治疗两个疗程（42 d）。
1.3 观察指标 （1）临床效果：以最佳矫正视力为评价指标，分为治愈、显效、有效和无效四个程度。治愈：最佳矫正视力恢复到受伤前水平或提高至1.0以上；显效：最佳矫正视力提高>4行（视力在0.1以下者提高到0.3以上）；有效：最佳矫正视力提高1～3行（视力0.1以下者提高0.03～0.09）；无效：最佳矫正视力无明显提高甚至下降。总有效=治愈+显效+有效。（2）视野缺损程度：采用视野缺损的平均值表示。（3）安全性：以治疗过程中的不良事件来表示。
1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者的治疗效果比较 第一个疗程结束后，观察組的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（ 字2=12.958，P=0.00 032，）；第二个疗程结束后，观察组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（ 字2=37.55，P=0.00 000），见表1。
2.2 两组患者的视野缺损程度比较 治疗一个疗程后，两组患者的视野缺损程度均有下降，与治疗前比较，差异均有统计学意义（t=2.743，P<0.05；t=2.079，P<0.05），观察组治疗2个疗程后的视野缺损程度较1个疗程后又有所下降，差异有统计学意义（t=2.197，P<0.05），对照组治疗2个疗程后的视野缺损程度较1个疗程后视野缺损程度比较，差异无统计学意义（t=1.168，P>0.05）。治疗1、2个疗程后，观察组的视野缺损程度均低于对照组，差异均有统计学意义（t=2.385，P<0.05；t=2.694，P<0.05）。见表2。
2.3 两组治疗安全性比较 治疗过程中观察组有14例患者出现注射部位局部发红或肿痛，但热敷后可改善，两组患者均未发生严重的不良事件。
3 讨论
视神经挫伤是临床上非常常见的眼部外伤性急症之一，是眼部或颅脑受伤导致视神经受到直接或间接的损伤，多由外伤引发，且大多数为单侧受损，其主要临床表现是视力严重下降甚至完全丧失，查体可见伤眼瞳孔散大，仅剩间接对光反射存在，直接对光反射消失，但一般来说早期检查可以无明显的眼球或视神经损伤表现[8-9]。视神经损伤可发生在视神经的任何部位，但报道显示90%以上的视神经损伤都发生在视神经管内段[10]。视神经挫伤的发生机制比较复杂，目前认为是由于视神经损伤时，神经血管的供养途径被破坏，血管发生营养障碍而缺血、水肿甚至坏死，同时刺激机体释放大量的花生四烯酸、自由基和炎性介质等物质，导致脂质被过度氧化，神经周围被炎症反应覆盖，同时又通过某种途径激活细胞毒性等机制来促使神经元凋亡[11]。早期的不完全性视神经损伤可以恢复，晚期则多发生视神经萎缩，难以恢复，因此视神经损伤治疗应当做急诊趁早处理[12]。目前对于视神经挫伤的治疗方法仍是以营养神经、激素治疗减轻水肿为主[13-14]。但这些治疗方法并不能达到理想的治疗效果，因此仍需寻找新的有效的治疗方法。
甲钴胺是维生素B12的衍生物，它可以通过促进合成神经细胞内的核算和蛋白质以及神经髓鞘来修复周围神经[15]。鼠神经生长因子是一种在小鼠肉瘤细胞中发现的神经营养因子，主要从小鼠的颌下腺中提取，是维持神经系统分化、发育和正常生理功能的最重要的生物活性蛋白质之一，其与人类神经生长因子有90%的同源性，具有促进修复损伤的神经系统的作用[16-17]。研究表明，在病理状态下，神经生长因子可以通过减少程序性死亡发生来保护神经元，同时还能增强神经对环境的适应能力，增强清除自由基的能力，拮抗神经毒性诱导的凋亡作用，稳定细胞内Ca2+浓度，保护神经元和促进轴突再生[18-19]。
本研究结果表明，观察组的治疗效果优于对照组，且治疗2个疗程后的改善程度优于1个疗程后，差异均有统计学意义（P<0.05），表明适当延长治疗时间有助于进一步恢复伤眼视力，减轻视野缺损程度，促进视神经功能的恢复。且两组患者均未发生严重的不良事件。
综上所述，鼠视神经生长因子联合甲钴胺的治疗可以显著改善患者的视力恢复情况，降低视野平均缺损值，且无明显的不良反应，安全性较好。
参考文献
[1] Chen H，Zeng L，Deyi H U，et al.Forensic Clinical Examination on Impaired Vision by Optic Nerve Injury[J].China Public Security，2015，（4）：109-111.
[2]尹丹萍，柳林.视神经损伤后修复与再生的研究进展[J].国际眼科杂志，2013，13（6）：1152-1156.
[3]庄涛，林棋，刘岩.颅脑外伤合并视神经损伤的临床研究[J].国际神经病学神经外科学杂志，2016，4（1）：66.
[4] Schmack I，Schargus M，H?hnel S，et al.Avulsion of the Globe after Bicycle Accident -Clinical and Histopathological Evaluation.[J].Klinische Monatsblatter Fur Augenheilkunde，2015，232（11）：1308-1311. [5]王红艳，姜涛，刘文文，等.注射用鼠神经生长因子治疗视神经挫伤的临床疗效观察[J].山东医药，2015，55（33）：42-43.
[6]王燕.甲钴胺在眼科疾病中的临床应用[J].临床合理用药杂志，2013，6（29）：177-178.
[7] Romano M R，Biagioni F，Carrizzo A，et al.Effects of vitamin B12 on the corneal nerve regeneration in rats[J].Experimental Eye Research，2014，120（2）：109-117.
[8]田波新.外伤性视神经损伤的诊治体会[J].中国实用神经疾病杂志，2013，16（18）：71-72.
[9]王鹏，冯三江，郑远征，等.颅脑外伤合并视神经损伤29例临床分析[J].疑难病杂志，2015（9）：967-968.
[10]邹伟，侯立军，陈吉钢，等.视神经减压术治疗外伤性视神经损伤22例分析[J].人民军医，2016，（6）：618-619.
[11]王秋红，魏锐利.外伤性视神经损伤发病机制及治疗进展[J].中华神经外科疾病研究杂志，2016，15（2）：190-192.
[12] Mo X F，Wang Z Y.Paying attention to optic nerve injury disease and optic nerve regeneration study[J].Chinese Journal of Experimental Ophthalmology，2013，31（3）：209-214.
[13]王晓雪.视神经挫伤的诊断及非手术治疗[J].中国社区医师，2014，28（35）：20.
[14] Liu Z H，Chen X G，Neurosurgery D O.Advances in Treatment of Orbital Apex Nerve Injury[J].Medical Recapitulate，2014，20（13）：2386-2389.
[15]罗娟.甲钴胺在眼科疾病中的临床应用[J].健康导报：医学版，2015，2（20）：40.
[16]王少纲.鼠神经生长因子对脑出血大鼠神经元凋亡与神经功能的影响[J].中国老年学，2013，33（17）：4217-4218.
[17] Levimontalcini R.The Nerve Growth Factor 35 Years Later[M].The Saga of the Nerve Growth Factor：Preliminary Studies，Discovery，Further Development，2014：384-392.
[18]李勐，王晖.mNGF联合甲基强的松龙治疗视神经挫伤60例疗效观察[J].中华全科医学，2013，11（6）：860.
[19] Seidel M F，Wise B L，Lane N E.Nerve growth factor：an update on the science and therapy[J].Osteoarthritis & Cartilage，2013，21（9）：1223.
（收稿日期：2017-06-22） （本文編辑：康玥）
【关键词】 鼠神经生长因子； 甲钴胺； 视神经挫伤
【Abstract】 Objective：To discuss clinical efficacy and safety of mouse nerve growth factor combined with Mecobalamin for patients with optic nerve contusion.Method：From October 2015 to March 2017，64 patients with optic nerve contusion treated in our hospital were selected，and they were divided into observation group and control group according to the random number table method，32 cases in each group.The control group received Mecobalamin treatment on the basis of routine treatment，the observation group received mouse nerve growth factor combined with Mecobalamin treatment on the basis of routine treatment.The therapeutic effect，degree of visual field defects and adverse events of two groups were compared.Result：The total effective rate of the observation group after 1 course and 2 courses of treatment were higher than those of the control group，the degree of visual field defect in observation group was lower than that of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05），and patients both of two groups had no serious adverse events.Conclusion：Mouse nerve growth factor combined with Methylcobalamin in treatment of optic nerve contusion has good clinical effect，which can improve the patient’s visual acuity significantly，reduce the extent of visual defect，has well security，can be considered apply in clinical.
【Key words】 Mouse nerve growth factor； Mecobalamin； Optic nerve contusion
First-author’s address：The Sixth Hospital of Huizhou，Huizhou 516211，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.21.033
视神经挫伤是常见的眼外伤，一般是由于外力导致的视神经冲击性损伤，可导致视神经功能部分或完全丧失，从而使得视力下降甚至失明，严重危害患者的身体健康和生活质量[1-2]。近年来，随着生活水平的提高、交通工具的普及和出行率的上升等，各种意外导致的视神经挫伤发病率呈明显的增加趋势[3-4]。如何治疗、保护并促进患者的视神经功能恢复，避免不可逆的严重后果，是目前医学界研究的热点之一。鼠神经生长因子是一种常用的保护和营养神经的制剂，临床研究表明其具有营养神经以及促进神经再生的作用，因此常用来治疗神经受损性疾病[5]。甲钴胺是一种维生素B12的衍生物，B12是神经系统功能健全不可缺少的维生素，参与神经组织中一种脂蛋白的形成，因此甲钴胺也可以用来修复神经[6-7]。本研究通过比较甲钴胺联合鼠神经生长因子和常规治疗视神经挫伤疗的临床效果和安全性，旨在为广大视神经挫伤患者的治疗提供新的思路和临床依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年10月-2017年3月在本院治疗的64例视神经挫伤患者（64只眼），均为单眼伤，其中男53例，女11例，年龄20～61岁，平均（31.9±3.1）岁；车祸导致伤21例，工地受伤12例，钝物击伤10例，意外磕伤8例，拳击伤13例；患者入院时均存在不同程度的视力损伤和视野缺损，伤眼最佳矫正视力0.4～0.6的有13例，0.1～0.3的31例，0.06～0.08的20例，其中10例存在轻度视神经萎缩；患者的就诊时间距离受伤时间≤35 d，且经头颅CT或影像学检查排除视神经断裂或撕脱、视神经管骨折或颅内占位性病变等情况。将64例患者采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组32例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。 1.2 方法 常规治疗方案为强的松，口服，受伤至就诊时间<7 d，1 mg/（kg·d）；第8～14天，2/3 mg/（kg·d）；第15～21天，1/3 mg/（kg·d）；第22～28天，1/6 mg/（kg·d）；第29～35天，1/6 mg/（kg·d）。同时口服维生素B1片10 mg/次、B6片10 mg/次，VC片100 mg/次，3次/d。对照组在常规治疗基础上给予甲钴胺治疗，甲钴胺片500 μg/次，口服，3次/d。观察组在常规治疗基础上给予鼠神经生长因子联合甲钴胺治疗，甲钴胺片500 μg/次，口服，3次/d；注射鼠神经生长因子30 μg，每晚临睡前用2 mL注射用水溶解后肌内注射，1次/d。上述所有治疗方案均以21 d为一个疗程，共治疗两个疗程（42 d）。
1.3 观察指标 （1）临床效果：以最佳矫正视力为评价指标，分为治愈、显效、有效和无效四个程度。治愈：最佳矫正视力恢复到受伤前水平或提高至1.0以上；显效：最佳矫正视力提高>4行（视力在0.1以下者提高到0.3以上）；有效：最佳矫正视力提高1～3行（视力0.1以下者提高0.03～0.09）；无效：最佳矫正视力无明显提高甚至下降。总有效=治愈+显效+有效。（2）视野缺损程度：采用视野缺损的平均值表示。（3）安全性：以治疗过程中的不良事件来表示。
1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者的治疗效果比较 第一个疗程结束后，观察組的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（ 字2=12.958，P=0.00 032，）；第二个疗程结束后，观察组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（ 字2=37.55，P=0.00 000），见表1。
2.2 两组患者的视野缺损程度比较 治疗一个疗程后，两组患者的视野缺损程度均有下降，与治疗前比较，差异均有统计学意义（t=2.743，P<0.05；t=2.079，P<0.05），观察组治疗2个疗程后的视野缺损程度较1个疗程后又有所下降，差异有统计学意义（t=2.197，P<0.05），对照组治疗2个疗程后的视野缺损程度较1个疗程后视野缺损程度比较，差异无统计学意义（t=1.168，P>0.05）。治疗1、2个疗程后，观察组的视野缺损程度均低于对照组，差异均有统计学意义（t=2.385，P<0.05；t=2.694，P<0.05）。见表2。
2.3 两组治疗安全性比较 治疗过程中观察组有14例患者出现注射部位局部发红或肿痛，但热敷后可改善，两组患者均未发生严重的不良事件。
3 讨论
视神经挫伤是临床上非常常见的眼部外伤性急症之一，是眼部或颅脑受伤导致视神经受到直接或间接的损伤，多由外伤引发，且大多数为单侧受损，其主要临床表现是视力严重下降甚至完全丧失，查体可见伤眼瞳孔散大，仅剩间接对光反射存在，直接对光反射消失，但一般来说早期检查可以无明显的眼球或视神经损伤表现[8-9]。视神经损伤可发生在视神经的任何部位，但报道显示90%以上的视神经损伤都发生在视神经管内段[10]。视神经挫伤的发生机制比较复杂，目前认为是由于视神经损伤时，神经血管的供养途径被破坏，血管发生营养障碍而缺血、水肿甚至坏死，同时刺激机体释放大量的花生四烯酸、自由基和炎性介质等物质，导致脂质被过度氧化，神经周围被炎症反应覆盖，同时又通过某种途径激活细胞毒性等机制来促使神经元凋亡[11]。早期的不完全性视神经损伤可以恢复，晚期则多发生视神经萎缩，难以恢复，因此视神经损伤治疗应当做急诊趁早处理[12]。目前对于视神经挫伤的治疗方法仍是以营养神经、激素治疗减轻水肿为主[13-14]。但这些治疗方法并不能达到理想的治疗效果，因此仍需寻找新的有效的治疗方法。
甲钴胺是维生素B12的衍生物，它可以通过促进合成神经细胞内的核算和蛋白质以及神经髓鞘来修复周围神经[15]。鼠神经生长因子是一种在小鼠肉瘤细胞中发现的神经营养因子，主要从小鼠的颌下腺中提取，是维持神经系统分化、发育和正常生理功能的最重要的生物活性蛋白质之一，其与人类神经生长因子有90%的同源性，具有促进修复损伤的神经系统的作用[16-17]。研究表明，在病理状态下，神经生长因子可以通过减少程序性死亡发生来保护神经元，同时还能增强神经对环境的适应能力，增强清除自由基的能力，拮抗神经毒性诱导的凋亡作用，稳定细胞内Ca2+浓度，保护神经元和促进轴突再生[18-19]。
本研究结果表明，观察组的治疗效果优于对照组，且治疗2个疗程后的改善程度优于1个疗程后，差异均有统计学意义（P<0.05），表明适当延长治疗时间有助于进一步恢复伤眼视力，减轻视野缺损程度，促进视神经功能的恢复。且两组患者均未发生严重的不良事件。
综上所述，鼠视神经生长因子联合甲钴胺的治疗可以显著改善患者的视力恢复情况，降低视野平均缺损值，且无明显的不良反应，安全性较好。
参考文献
[1] Chen H，Zeng L，Deyi H U，et al.Forensic Clinical Examination on Impaired Vision by Optic Nerve Injury[J].China Public Security，2015，（4）：109-111.
[2]尹丹萍，柳林.视神经损伤后修复与再生的研究进展[J].国际眼科杂志，2013，13（6）：1152-1156.
[3]庄涛，林棋，刘岩.颅脑外伤合并视神经损伤的临床研究[J].国际神经病学神经外科学杂志，2016，4（1）：66.
[4] Schmack I，Schargus M，H?hnel S，et al.Avulsion of the Globe after Bicycle Accident -Clinical and Histopathological Evaluation.[J].Klinische Monatsblatter Fur Augenheilkunde，2015，232（11）：1308-1311. [5]王红艳，姜涛，刘文文，等.注射用鼠神经生长因子治疗视神经挫伤的临床疗效观察[J].山东医药，2015，55（33）：42-43.
[6]王燕.甲钴胺在眼科疾病中的临床应用[J].临床合理用药杂志，2013，6（29）：177-178.
[7] Romano M R，Biagioni F，Carrizzo A，et al.Effects of vitamin B12 on the corneal nerve regeneration in rats[J].Experimental Eye Research，2014，120（2）：109-117.
[8]田波新.外伤性视神经损伤的诊治体会[J].中国实用神经疾病杂志，2013，16（18）：71-72.
[9]王鹏，冯三江，郑远征，等.颅脑外伤合并视神经损伤29例临床分析[J].疑难病杂志，2015（9）：967-968.
[10]邹伟，侯立军，陈吉钢，等.视神经减压术治疗外伤性视神经损伤22例分析[J].人民军医，2016，（6）：618-619.
[11]王秋红，魏锐利.外伤性视神经损伤发病机制及治疗进展[J].中华神经外科疾病研究杂志，2016，15（2）：190-192.
[12] Mo X F，Wang Z Y.Paying attention to optic nerve injury disease and optic nerve regeneration study[J].Chinese Journal of Experimental Ophthalmology，2013，31（3）：209-214.
[13]王晓雪.视神经挫伤的诊断及非手术治疗[J].中国社区医师，2014，28（35）：20.
[14] Liu Z H，Chen X G，Neurosurgery D O.Advances in Treatment of Orbital Apex Nerve Injury[J].Medical Recapitulate，2014，20（13）：2386-2389.
[15]罗娟.甲钴胺在眼科疾病中的临床应用[J].健康导报：医学版，2015，2（20）：40.
[16]王少纲.鼠神经生长因子对脑出血大鼠神经元凋亡与神经功能的影响[J].中国老年学，2013，33（17）：4217-4218.
[17] Levimontalcini R.The Nerve Growth Factor 35 Years Later[M].The Saga of the Nerve Growth Factor：Preliminary Studies，Discovery，Further Development，2014：384-392.
[18]李勐，王晖.mNGF联合甲基强的松龙治疗视神经挫伤60例疗效观察[J].中华全科医学，2013，11（6）：860.
[19] Seidel M F，Wise B L，Lane N E.Nerve growth factor：an update on the science and therapy[J].Osteoarthritis & Cartilage，2013，21（9）：1223.
（收稿日期：2017-06-22） （本文編辑：康玥）