【摘 要】
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目的 拟通过筛选寻找具有PCSK9表达抑制活性的菌株发酵液及其活性组分,通过对其活性进行初步研究,以期获得能够用于治疗或预防动脉粥样硬化的先导化合物或药物候选物.方法 利用前期工作构建的PCSK9转录抑制剂高通量筛选模型对国家新药(微生物)筛选中心发酵液样品库进行筛选,对阳性发酵液进行分离提取以获得具有PCSK9表达抑制活性的小分子化合物,利用蛋白免疫印迹方法检测化合物对相关蛋白表达的影响,利用流式细胞术检测肝细胞摄取LDL-C情况的变化.结果 获得阳性菌株I03A-00300及其活性组分杀粉蝶菌素A1.
【机 构】
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100050 北京,中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委抗生素生物工程重点实验室;100050 北京,中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所卫健委抗生素生物工程重点实验室;10
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目的 拟通过筛选寻找具有PCSK9表达抑制活性的菌株发酵液及其活性组分,通过对其活性进行初步研究,以期获得能够用于治疗或预防动脉粥样硬化的先导化合物或药物候选物.方法 利用前期工作构建的PCSK9转录抑制剂高通量筛选模型对国家新药(微生物)筛选中心发酵液样品库进行筛选,对阳性发酵液进行分离提取以获得具有PCSK9表达抑制活性的小分子化合物,利用蛋白免疫印迹方法检测化合物对相关蛋白表达的影响,利用流式细胞术检测肝细胞摄取LDL-C情况的变化.结果 获得阳性菌株I03A-00300及其活性组分杀粉蝶菌素A1.杀粉蝶菌素A1在低浓度时即可显著抑制HepG2细胞中PCSK9的表达,进而增加LDLR的表达.还可以促进LDLR介导的肝细胞对LDL-C的摄取功能增加约一倍.结论 杀粉蝶菌素A1作为PCSK9抑制剂,在细胞水平证实可上调PCSK9调控的下游基因LDLR的表达及其介导的LDL胆固醇的摄取作用,证明该化合物有望发展为新型抗动脉粥样硬化先导化合物.
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