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【摘要】 β-catenin是一种多功能蛋白质，在细胞粘附连接及Wnt信号通路中起重要的调节作用。
【关键词】 β-catenin；Wnt信号通路；细胞粘附连接
β-catenin在细胞中的主要功能是在胞质中与cadherin相互作用。此外，胞质内游离的β-catenin可进入细胞核，激活Wnt信号通路[1]。Wnt/β-catenin信号通路在某些干细胞或过渡扩充细胞的异常激活往往是由于APC和Axin功能缺失性突变或是β-catenin功能获得性突变所引起的。基因突变引起的β-catenin在核内的异常积累导致细胞增殖并诱发肿瘤[2]。因此研究β-catenin与其蛋白相互作用的结构基础能为开发调控经典Wnt信号通路的药物提供新的思路。
1 β-catenin的三维结构
β-catenin由N端，C端结构域和Armadillo重复结构域组成。N端包含α-catenin结合位点以及能被β-TrCP泛素化酶识别的GSK3β、CK1磷酸化位点。中心Arm重复结构域是β-catenin的保守区域，能与之结合的蛋白有TCF、E-cadherin、Axin、ICAT、APC等。每个Arm重复含有大概42个氨基酸残基，形成3个螺旋H1、H2、H3[3]。
2 β-catenin的空间结构与黏附连接及Wnt信号通路
大部分β-catenin在胞内主要与cadherin结合。E-cadherin的核心结合区域主要与β-catenin的Arm重复5-9结合。E-cadherin N端的α螺旋结合在Arm重复11-12形成的槽内。β-catenin Y654残基能够被Src磷酸化，Y654磷酸化能有效的干扰E-cadherin的α螺旋与β-catenin的结合，从而降低E-cadherin与β-catenin结合程度[4]。
β-catenin降解复合物上β-catenin的磷酸化是经典Wnt信号通路的关键步骤。该复合物上，CK1α能够磷酸化S45位点，随后T41、S37和S33被GSK-3β磷酸化。一旦S37和S33被磷酸化后，β-catenin就会被β-TrCP识别，从而加速β-catenin的降解。此外β-catenin还受到其它一些转录后修饰的调控，包括Ser/Thr和Tyr对一些位点的磷酸化，范素华，乙酰化作用。这些转录后修饰大多发生在N-端，C-末端或是Armadillo重复区域的表面，因此这些转录后修饰不会引起Armadillo重复区域较大的构像改变，但在有些情况下会引起Armadillo重复区域局部构象的变化。例如，β-catenin S246位点的磷酸化会引起脯氨酰基异构酶Pin1与β-catenin的结合，从而阻止APC与β-catenin的结合，抑制β-catenin的降解并激活Wnt信号通路[5-6]。
3 展望
近年来，与β-catenin相结合的蛋白复合物的研究逐渐成为热点。研究人员认为，β-catenin-Tcf复合物是很好的药物靶点，不仅因为该复合物是经典Wnt信号通路的效应器，同时它也是许多癌症相关的Wnt信号通路突变体如APC突变的下游。因此，研究与β-catenin相结合的蛋白复合物的结构，确定一些能作为药物靶点的关键区域是非常有意义的。
参考文献
[1] Nentwig A，Higgins RJ，Francey T，et al.Aberrant E-cadherin，β-catenin，and glial fibrillary acidic protein（GFAP）expression in canine choroid plexus tumors[J].J Vet Diagn Invest，2012，24（1）：14-22.
[2] Takezawa Y，Yoshida K，Miyado K，et al.β-catenin is a molecular switch that regulates transition of cell-cell adhesion to fusion[J].Sci Rep，2011，1：68.
[3] Hasegawa K，Yasuda SY，Teo JL et al.Wnt signaling orchestration with a small molecule DYRK inhibitor provides long-term xeno-free human pluripotent cell expansion[J].Stem Cells Transl Med，2012，1（1）：18-28.
[4] Coluccia AM，Vacca A，Duach M，et al.Bcr-Abl stabilizes beta-catenin in chronic myeloid leukemia through its tyrosine phosphorylation[J].EMBO J，2007，26（5）：1456-1466.
[5] Munoz，J.P.，Huichalaf，C.H.，Orellana，D.et al.cdk5 modulates β-and δ-catenin/Pin1 interactions in neuronal cells[J].J.Cell.Biochem，2007，100（3）：738-749.
[6] Nakamura K，Kosugi I，Lee DY，et al.Prolyl isomerase Pin1 regulates neuronal differentiation via β-catenin[J].Mol Cell Biol，2012，32（15）：2966-2978.
【关键词】 β-catenin；Wnt信号通路；细胞粘附连接
β-catenin在细胞中的主要功能是在胞质中与cadherin相互作用。此外，胞质内游离的β-catenin可进入细胞核，激活Wnt信号通路[1]。Wnt/β-catenin信号通路在某些干细胞或过渡扩充细胞的异常激活往往是由于APC和Axin功能缺失性突变或是β-catenin功能获得性突变所引起的。基因突变引起的β-catenin在核内的异常积累导致细胞增殖并诱发肿瘤[2]。因此研究β-catenin与其蛋白相互作用的结构基础能为开发调控经典Wnt信号通路的药物提供新的思路。
1 β-catenin的三维结构
β-catenin由N端，C端结构域和Armadillo重复结构域组成。N端包含α-catenin结合位点以及能被β-TrCP泛素化酶识别的GSK3β、CK1磷酸化位点。中心Arm重复结构域是β-catenin的保守区域，能与之结合的蛋白有TCF、E-cadherin、Axin、ICAT、APC等。每个Arm重复含有大概42个氨基酸残基，形成3个螺旋H1、H2、H3[3]。
2 β-catenin的空间结构与黏附连接及Wnt信号通路
大部分β-catenin在胞内主要与cadherin结合。E-cadherin的核心结合区域主要与β-catenin的Arm重复5-9结合。E-cadherin N端的α螺旋结合在Arm重复11-12形成的槽内。β-catenin Y654残基能够被Src磷酸化，Y654磷酸化能有效的干扰E-cadherin的α螺旋与β-catenin的结合，从而降低E-cadherin与β-catenin结合程度[4]。
β-catenin降解复合物上β-catenin的磷酸化是经典Wnt信号通路的关键步骤。该复合物上，CK1α能够磷酸化S45位点，随后T41、S37和S33被GSK-3β磷酸化。一旦S37和S33被磷酸化后，β-catenin就会被β-TrCP识别，从而加速β-catenin的降解。此外β-catenin还受到其它一些转录后修饰的调控，包括Ser/Thr和Tyr对一些位点的磷酸化，范素华，乙酰化作用。这些转录后修饰大多发生在N-端，C-末端或是Armadillo重复区域的表面，因此这些转录后修饰不会引起Armadillo重复区域较大的构像改变，但在有些情况下会引起Armadillo重复区域局部构象的变化。例如，β-catenin S246位点的磷酸化会引起脯氨酰基异构酶Pin1与β-catenin的结合，从而阻止APC与β-catenin的结合，抑制β-catenin的降解并激活Wnt信号通路[5-6]。
3 展望
近年来，与β-catenin相结合的蛋白复合物的研究逐渐成为热点。研究人员认为，β-catenin-Tcf复合物是很好的药物靶点，不仅因为该复合物是经典Wnt信号通路的效应器，同时它也是许多癌症相关的Wnt信号通路突变体如APC突变的下游。因此，研究与β-catenin相结合的蛋白复合物的结构，确定一些能作为药物靶点的关键区域是非常有意义的。
参考文献
[1] Nentwig A，Higgins RJ，Francey T，et al.Aberrant E-cadherin，β-catenin，and glial fibrillary acidic protein（GFAP）expression in canine choroid plexus tumors[J].J Vet Diagn Invest，2012，24（1）：14-22.
[2] Takezawa Y，Yoshida K，Miyado K，et al.β-catenin is a molecular switch that regulates transition of cell-cell adhesion to fusion[J].Sci Rep，2011，1：68.
[3] Hasegawa K，Yasuda SY，Teo JL et al.Wnt signaling orchestration with a small molecule DYRK inhibitor provides long-term xeno-free human pluripotent cell expansion[J].Stem Cells Transl Med，2012，1（1）：18-28.
[4] Coluccia AM，Vacca A，Duach M，et al.Bcr-Abl stabilizes beta-catenin in chronic myeloid leukemia through its tyrosine phosphorylation[J].EMBO J，2007，26（5）：1456-1466.
[5] Munoz，J.P.，Huichalaf，C.H.，Orellana，D.et al.cdk5 modulates β-and δ-catenin/Pin1 interactions in neuronal cells[J].J.Cell.Biochem，2007，100（3）：738-749.
[6] Nakamura K，Kosugi I，Lee DY，et al.Prolyl isomerase Pin1 regulates neuronal differentiation via β-catenin[J].Mol Cell Biol，2012，32（15）：2966-2978.