论文部分内容阅读
摘要 目的：阐述国医大师周仲瑛教授癌毒病机理论指导下蕈样肉芽肿的病因病机及辨证治疗。方法：基于癌毒病机理论对蕈样肉芽肿的病因病机及辨证治疗进行系统阐释，回顾目前西医治疗的现状及难点，结合具体病案论述中西结合治疗的辨证思路。结果：对疾病早期患者采用以皮肤为靶向的局部治疗，中医辨证多为风热，以祛风清热、凉血解毒为主要治法。随着疾病的进展，采用全身系统治疗为主，病机属虚实夹杂，以益气养阴、凉血解毒为主要治法。结论：蕈样肉芽肿早期诊断困难，确诊主要依靠病理形态学及免疫组织化学。西药综合治疗效果不理想，中医治疗结合癌毒病机理论，分期分阶段紧扣核心病机，可有效控制症状，提高患者生命质量。
关键词 癌毒病机理论;蕈样肉芽肿;辨证论治;病因病机;皮肤T细胞淋巴瘤;中西医结合;中医;疗效
Analysis of Syndrome Differentiation and Treatment for Mycosis Fungoidesby Pathogenesis Theory of Cancerous Toxin
CHEN Xiaoli1，YU Hui1，KONG Xiangtu1，DAI Xingbin1，XU Xiaomeng2，NI Haiwen1
（1 Department of Hematology，Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine/Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China; 2 The First Clinical Medical College of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China）
Abstract Objective：To narrate the etiology，pathogenesis and syndrome differentiation of the treatment of mycosis fungoides（MF） by ZHOU Zhongying（National TCM Master）′s pathogenesis theory of cancerous toxin.Methods：The pathogenesis and the treatment of MF were systematically expounded based on pathogenesis theory of cancerous toxin.We reviewed the current status and difficulties of Western medicine treatment，and discussed the syndrome differentiation thinking of integrated Chinese and Western medicine combined with specific cases.Results：Patients in early stages of MF were treated with skin-directed therapies.While the TCM syndrome differentiation was based on wind-heat type，and the therapeutic method was focused on wind-expelling，heat-clearing，cooling blood and detoxification.Systemic treatment is mainly used in the advanced stage of the disease.The pathogenesis belonged to a mixture of deficiency and excess，and treated with supplementing qi，nourishing yin，cooling blood and detoxification.Conclusion：Early diagnosis of MF is difficult，and the diagnosis mainly depends on pathomorphology and immune tissue chemotherapy.The comprehensive treatment effect of Western medicine is not satisfactory.TCM treatment combined with the theory of cancer virus pathogenesis，closely focusing on the core pathogenesis in stages，can effectively control symptoms and improve the quality of life of patients.
Keywords Pathogenesis theory of cancerous toxin; Mycosis fungoides; Syndrome differentiation; Etiology and pathogenesis; Cutaneous T-cell lymphoma; Chinese and Western medicine; Traditional Chinese medicine; Efficacy
中圖分类号：R559;R255.9文献标识码：Bdoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.021 蕈样肉芽肿（Mycosis Fungoides，MF）是原发于皮肤的成熟T细胞非霍奇金淋巴瘤，以CD4阳性辅助T细胞在皮肤的单克隆性增生为特点[1]，经典的MF呈惰性进展，经过红斑期、斑块期，最终发展为肿瘤期，生存期可长达数十年。现阶段临床上MF的治疗多处于探索阶段，尚无针对此病的根治疗法[2]，治疗目的以缓解症状、控制病情发展为主[3]。
MF的中医治疗散见零星报道，缺乏独立的中西医结合诊治的系统论述。目前西医治疗主要为皮肤定向治疗和系统治疗2种[4-5]，皮肤定向治疗主要包括外用糖皮质激素、氮芥、紫外线照射[6]，系统治疗主要用于晚期患者，包括全身化疗和干细胞移植，近期无论是皮肤定向治疗或系统治疗均不乏一些新药及治疗策略的探索[7-8]，但多数患者仍以反复慢性进展的皮损致生命质量严重下降。同种异体干细胞移植虽然有望改善MF患者的无病生存率，但存在移植后并发症和死亡率较高的风险[9]。
中医并无此病之病名，根据临床症状描述，MF当属于中医学“乌白癞”的范畴，乌白癞病名最早见于王肯堂《证治准绳》，文中记载“夫癞疾皆是恶风及犯触忌害所得”，其病因有内外之分，在外者为风邪侵袭，在内者为肝肾不足。其后《医宗金鉴·外科心法要诀》有歌诀描述其病，是为“乌白癞由中恶风，犯触忌害亦能成，麻痒彻骨刺不痛，除风养血即收功”。1997年，“乌白癞”成为中医临床诊疗术语的标准病名。巢元方《诸病源候论》曰：“风瘙痒者，是体虚受风，风入腠理，与气血相搏，而俱往来于皮肤之间。邪气微，不能冲击为痛，故但瘙痒也。”
本病不同于湿疹及荨麻疹等常见皮肤病变，此病病情迁延，反复不愈，契合周仲瑛国医大师的癌毒致病理论，本团队在淋巴瘤的诊疗实践中，以癌毒学说指导辨证治疗，在中西整合治疗该病中提炼核心病机，探索该病的临床方案，现将对该病诊治的经验总结如下。
1 核心病机要素
“毒”是中医学中一种特殊的致病因素，毒之伤人，病情深重，病势多变[10]。癌病为患，必夹毒伤人，因而复杂难治。程海波教授团队认为肿瘤的主要病理因素决定肿瘤的证候诊断，风、火（热）、痰、瘀、湿、寒等病理因素互相搏结，酿生癌毒，为肿瘤的第一层病理因素;癌毒损伤脏腑功能，导致气滞、痰凝、血瘀等病理因素的产生，为肿瘤的第二层病理因素[11]。MF究其病因不出内外二因，内为脏腑功能失调，外为六淫之邪入侵，脏腑论治当以肺、脾、肾三脏为核心，核心病机要素为风、热、湿、瘀、虚，且癌毒贯穿始终。
2 分期特点
经典型MF根据皮损形态分为红斑期、斑块期、肿瘤期3期。红斑期以风热搏结为主，表现为皮肤瘙痒;斑块期表现为斑块、红肿，或夹有渗液，此期以湿热瘀毒为主;肿瘤期久病内耗气血，脾肾亏虚，虚实夹杂，病情复杂多变。
3 施治要点
围绕MF的核心病机要素，临床以扶正祛邪为总体治疗原则，主要治法为祛风清热、祛湿清热、化瘀解毒、益气养阴。临证当注意以下几点。
3.1 祛邪不伤正，扶正不留邪 本病病情多迁延日久，虚实夹杂，风、热、湿、瘀、虚是关键，湿毒夹杂则皮疹缠绵难愈，祛湿清热须防苦燥伤阴、苦寒败胃;补益又恐助湿酿热。皮疹急性加重期以祛邪为主，佐以扶正，症状缓解后，以健脾益肾、益气养阴为主，佐以祛湿化瘀解毒。
3.2 扶正重视补肾 《张聿青医案》云：“肺合皮毛，毫有空窍，风邪每易乘入，必将封固密，风邪不能侵犯。谁为之封，谁为之固哉？肾是也。”“人之所以生者，精气也”。肾主藏精，为“脏腑之本，十二脉之根，三焦之源”。皮肤属人之外壳，亦生于精、动于气，其功能的发挥离不开肾中精气的充养。国医大师禤国维教授认为，对于难治性、顽固性的疾病，立足于共同的病机，补肾法往往能取得较满意的疗效[12]。
3.3 注意调和阴阳 平调阴阳乃治病之宗。《景岳全书·阴阳篇》言：“凡诊病施治必先审阴阳，医道虽繁而可以一言以蔽之者曰：阴阳而已。”人体所有疾病从根本上来说，均以阴阳平衡为目标，即“和阴阳”，令机体恢复阴平阳秘。对于临床疑难或顽固性疾病采用中医平调阴阳的法则可以执简驭繁。
3.4 内外治结合 内外结合为皮科治疗一大特色，外治法可以直达病灶，在皮肤病的治疗中发挥着不可替代的作用。《理瀹骈文》亦云：“外治之理，即内治之理，外治之药，即内治之药，所异者法耳。”
3.5 经方化裁，辨病与辨症相结合，擅用药对 风邪在表用疏风散邪，敛阴止痒，以升麻葛根汤、犀角地黄汤加减。病程日久，气阴两虚，予以六味地黄汤合四君子汤、青蒿鳖甲汤等化裁。皮肤瘙痒用升麻与葛根;湿热毒邪侵袭肌肤用黄芩配白鲜皮;血热毒瘀用川芎配牡丹皮;痰瘀互结为结节斑块囊肿者用莪术配土茯苓。
3.6 顽症多配合虫类药搜剔 皮肤病多顽固难愈，日久邪毒深遏肌肤腠理，此时可在处方中加用虫类药物，取其善行之性入络搜风驱邪，如蜈蚣、地龙之属，或破血逐瘀直达病所的穿山甲、水蛭。虫类药性多燥烈，临床运用时注意不可过用久用。
4 典型病案
4.1 风热内扰，瘀热毒蕴案 某，男，80岁，因“全身起疹伴瘙痒30年，加重半年”于2014年11月27日就诊于我院行系统检查。患者1984年起出现头皮红色丘疹，伴有瘙癢，2010年起先后被诊断为“光敏性皮炎”“湿疹”，曾予西替利嗪及酮替芬，间断糖皮质激素治疗后皮损略有好转，停药后头皮、躯干、四肢皮肤出现大量直径1～4 cm的暗红色斑块、斑丘疹，多数融合成片，表面覆有鳞屑，瘙痒明显。2014年11月24日本院门诊查超声提示双侧腋窝淋巴结肿大，行大腿皮肤活检，免疫组化：CD3（局部+），CD20（-），CD79a（-），CD4（局部+），CD8（散在+），CD45Ro（局部+），CKpan（上皮+），Ki-67（10%+），诊断为蕈样肉芽肿;舌质薄红，舌苔黄，脉洪数。西医诊断：蕈样肉芽肿（斑块期）;中医诊断：乌白癞，辨证属风热内扰，瘀热毒蕴。 2014年12月4日一诊：患者皮疹表面覆有鳞屑，瘙痒明显，拟祛风凉血解毒。中药处方组成：升麻15 g、葛根10 g、芍药10 g、甘草6 g、防风15 g、川芎15 g、白芷10 g、牛膝10 g、薄荷15 g、生地黄15 g、竹茹10 g、栀子10 g、黄芩10 g。14剂，每日1剂，水煎400 mL，分3次服用。同时使用中药煎剂外洗清热解毒、杀虫止痒，中药外洗方组成：苦参15 g，黄芩15 g，黄柏15 g，白及10 g、红花10 g、伸筋草15 g、透骨草15 g、海桐皮15 g、白鲜皮15 g。14剂，每日1剂，外洗患处，3次/d。
2014年12月20日二诊：症见：皮损好转，自诉心烦不寐，口干口渴，小便色黄，大便稍干。患者出现热扰心神，热盛津亏的表现，治疗继续守方，并加大黄10 g（后下）、黄芩10 g、黄连10 g、知母15 g，清火泻热存其津液，乃泻火存阴之意。14剂，每日1剂，水煎400 mL，分3次服用。经过5个疗程的治疗，患者全身红斑、鳞屑消退，瘙痒缓解。
按：该患者病机特点总属“风热内扰，瘀热毒蕴”，当以祛风清热解毒、疏通肺络为主，是以选用升麻葛根汤合防风汤加减，升麻辛甘性寒，解肌透疹，清热解毒;葛根味辛甘性凉，解肌透疹，生津除热。上二药相配，轻扬升散，通行肌表内外，对疹毒欲透未透，病势向外者，能因势利导，祛除疹毒。吴昆言“升麻、葛根辛轻者也，用之达表而去实”。防风，味辛、甘，性微温，祛风解表，配以川芎、牛膝，不仅能使人体上下气机调顺，而且能使血液运行通畅;芍药、生地黄，性寒而入血分用于解血络热毒;黄芩、栀子、竹茹三者清热解毒化痰;使以炙甘草调和药性。诸药合用不会太过寒凉伤胃，亦不会太过燥烈伤阴。
4.2 湿热瘀结，脾肾亏损案 某，女，50岁，因“全身皮肤红斑浸润5年余，伴淋巴结肿大1年”于2017年5月2日就诊。患者2012年起全身皮肤出现浸润性红斑，上覆鳞屑伴瘙痒，先后诊断为“银屑病”“湿疹”，间断口服雷公藤多苷片及赛庚啶片，外用维A酸乳膏、他扎罗汀凝胶。用药期间症状减轻，停药后加重。2016年4月26日行背部皮肤活检，镜下见：鳞状上皮增生，真皮浅层小血管多量淋巴单核样细胞浸润，免疫组化示：CD4（+++），CD8灶（+），CD45Ro（+++），CD2（+），CD7（+），CD3（+++），S-100（-），CD20个别（+），CD79a（-），CD56少数细胞（+），TIA-1散在（+），GranB（-），Ki-67约20%（+），病理诊断：蕈样肉芽肿。2016年5月起斑块增多，予以雷公藤多苷片20 mg/次，3次/d，咪唑斯汀片口服及窄谱中波紫外线（NB-UVB）局部照射，并间断予以糖皮质激素治疗;2017年4月起皮损加重，2017年5月2日查血液中EB病毒DNA：15 800 copies/mL，PET-CT提示：全身多肿大淋巴结，糖代谢略增高。颈部淋巴结活检提示：淋巴结结构部分消失，淋巴组织高度增生伴异型增生，考虑蕈样肉芽肿累及淋巴结。舌质暗红，舌苔黄厚，脉濡数。西医诊断：蕈样肉芽肿（肿瘤期）;中医诊断：乌白癞，辨证属湿热瘀结，脾肾亏虚，治以祛湿清热，化瘀解毒，佐以益气养阴。中药处方：金银花15 g、野菊花15 g、蒲公英15 g、紫花地丁20 g、紫背天葵子10 g、水牛角30 g（先煎）、生地黄20 g、赤芍12 g、牡丹皮9 g、党参10 g、熟地黄10 g。14剂，每日1剂，水煎400 mL，分3次服用。同时使用中药煎剂外洗清热解毒、杀虫止痒，中药外洗方：苦参15 g、黄芩15 g、黄柏15 g、白及10 g、红花10 g、伸筋草15 g、透骨草15 g、海桐皮15 g、白鲜皮15 g。14剂，每日1剂，外洗患处，3次/d，患者皮损减轻出院。门诊守法加减，病情稳定。
按：本病病情迁延，风热之邪入里化热，耗津伤血，肝肾亏虚，病机特点总属“湿热瘀结，脾肾两虚”，当以清热解毒，化瘀凉血，佐以健脾益肾，选用犀角地黄汤合五味消毒饮加减，方中用水牛角代替犀角，以凉血清心解毒;甘苦寒之生地黄，凉血滋阴生津，助水牛角清热凉血止血，同时恢复已失阴血。赤芍、牡丹皮清热凉血、活血散瘀。上四药合用使凉血止血而不留瘀，热清血宁而无耗血动血之弊。金银花入肺、胃，可解中上焦之热毒;野菊花入肝经，专清肝胆之火。二者合用善清气分热毒。蒲公英、紫花地丁、紫背天葵清热解毒;党参健脾益气;熟地黄补肾养阴。诸药合用，祛除内外上下之热，解气分血分热毒，加用党参、熟地黄2味补药以扶正，达到祛邪不伤正的目的。
5 讨论
MF是最常见的原发性皮肤T细胞淋巴瘤[13]，大多数患者发病年龄为55～60岁，男女发病率之比为1.6～2.0∶1[14]。此疾病的发病原因尚不明确，但是普遍认为与遗传因素、环境因素、免疫因素等有关[15]。近年来关于该病与病毒感染的关系越来越引起学者的重视，上述第2个病案中患者的EB病毒DNA拷贝数增高，查阅文献发现EB病毒阳性仅在小部分的MF患者中检测到，但常提示预后不良[16]。
典型MF皮损形态分为3期，3期可陆续发生也可同时存在，具有从红斑期、斑块期至肿瘤期的演变过程。早期MF缺乏临床及病理特征，易与其他良性炎症性皮肤病相混淆[17]，组织病理学和免疫组织化学染色是该病诊断与鉴别诊断的主要方法，对于早期疑诊MF的患者，反射性共聚焦显微镜技术有助于皮损的病理取材定位[18]，T细胞受体（TCR）高通量测序对鉴别MF和良性炎症性疾病具有较高的敏感度和特异度[19]。上述病案初发时曾被误诊为银屑病、湿疹、光敏性皮炎等多种疾病，后通过皮肤活检提示均有真皮浅层淋巴细胞浸润、亲表皮现象，其中例2呈带状浸润，并证实疾病已累及淋巴结，第2病案患者浸潤细胞免疫组化CD3、CD4、CD45Ro阳性，符合MF的病理学和免疫组化特点[20]。
现阶段MF的治疗原则为根据疾病分期选择皮肤定向疗法或系统治疗，西药虽有一定疗效，但免疫抑制剂、糖皮质激素等药物不良反应大，长期使用增加感染风险。光疗虽然可以使皮肤T细胞淋巴瘤患者获得临床缓解，但几乎所有患者都会复发，维持治疗似乎可以延长患者无复发的间隔，但其有效性及安全性缺乏足够的证据[21]。中医对于该病并无系统描述，既往多参照顽固性皮肤病进行治疗，但对于此病的认识仅参照皮肤科普通疾病往往不能最大限度地发挥中医药的作用，抓住癌毒致病的特殊性，辨病辨证相结合是提高疗效的关键，中西结合尽早治疗给该病患者带来了更多的获益。 总之，MF为现代病名，西医的综合治疗疗效不理想，中医药治疗可改善患者症状，提高生命质量，但缺乏系统的理法方药的临床体系。从癌毒病机理论指导肿瘤实践的诊疗体系，抓住核心病机，紧扣肺、脾、肾三脏，结合不同的分期阶段，祛邪扶正，平调阴陽，结合辨病，加用虫类及常用药对，内外治同用，制定系统的临床方案，可更好地发挥中医药在该病治疗中的作用。
参考文献
[1]Ye ilta YS，Ho al MB，Yüksel MK，et al.Severe upper eyelid mass in a patient with mycosis fungoides[J].Orbit，2020，39（2）：150-152.
[2]Valipour A，Jger M，Wu P，et al.Interventions for mycosis fungoides[J].Cochrane Database Syst Rev，2020，7（7）：CD008946.
[3]张永翠.NB-UVB联合外用卤米松乳膏治疗Ⅰ期蕈样肉芽肿的临床疗效分析[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2020，19（1）：74-76.
[4]Hristov AC，Tejasvi T，Wilcox RA.Mycosis fungoides and Sézary syndrome：2019 update on diagnosis，risk-stratification，and management[J].Am J Hematol，2019，94（9）：1027-1041.
[5]Kamijo H，Miyagaki T.Mycosis fungoides and sézary syndrome：updates and review of current therapy[J].Curr Treat Options Oncol，2021，22（2）：10.
[6]Lovgren ML，Scarisbrick JJ.Update on skin directed therapies in mycosis fungoides[J].Chin Clin Oncol，2019，8（1）：7.
[7]吴岳桐，陈茜，曹国颖，等.皮肤T细胞淋巴瘤靶向治疗新药——mogamulizumab[J].临床药物治疗杂志，2019，17（7）：4-7.
[8]王诗琪，池诚，刘洁，等.皮肤T细胞淋巴瘤局部用药和物理治疗的研究进展[J].协和医学杂志，2019，10（2）：157-161.
[9]Virmani P，Zain J，Rosen ST，et al.Hematopoietic stem cell transplant for mycosis fungoides and sézary syndrome[J].Dermatol Clin，2015，33（4）：807-818.
[10]倪海雯，朱垚，郭立中.周仲瑛癌毒学说在恶性淋巴瘤中的运用[J].安徽中医药大学学报，2017，36（5）：38-40.
[11]程海波，周仲瑛，李柳，等.基于癌毒病机理论的中医肿瘤临床辨治体系探讨[J].中医杂志，2015，56（23）：1989-1992.
[12]侯君，夏婕，李红毅，等.国医大师禤国维教授中医皮肤病临证思辨观浅析[J].四川中医，2017，35（6）：1-3.
[13]Larocca C，Kupper T.Mycosis fungoides and sézary syndrome：An update[J].Hematol Oncol Clin North Am，2019，33（1）：103-120.
[14]Maguire A，Puelles J，Raboisson P，et al.Early-stage mycosis fungoides：epidemiology and prognosis[J].Acta Derm Venereol，2020，100（1）：adv00013.
[15]王新，樊娟丽，杨改娥，等.窄谱中波紫外线联合干扰素治疗蕈样肉芽肿[J].中国药物与临床，2019，19（9）：1497-1498.
[16]Nahidi Y，Meibodi NT，Ghazvini K，et al.Evaluation of the association between epstein-barr virus and mycosis fungoides[J].Indian J Dermatol，2015，60（3）：321.
[17]张筱雁，王琳.蕈样肉芽肿皮损中TOX蛋白的表达及其诊断价值评估[J].中华皮肤科杂志，2020，53（1）：13-16.
[18]朱蒙燕，虞闻仲，王平，等.反射性共聚焦显微镜对早期蕈样肉芽肿定位诊断与疗效监测的研究[J].中华皮肤科杂志，2020，53（8）：634-639.
[19]Hodak E，Amitay-Laish I.Mycosis fungoides：A great imitator[J].Clin Dermatol，2019，37（3）：255-267.
[20]Ito A，Sugita K，Ikeda A，et al.CD4/CD8 Double-negative mycosis fungoides：A case report and literature review[J].Yonago Acta Med，2019，62（1）：153-158.
[21]周栩悦，栾超，陈崑，等.光疗在皮肤T细胞淋巴瘤中的应用进展[J].中华皮肤科杂志，2020，53（9）：764-767.
（2020-11-19收稿 责任编辑：芮莉莉）
关键词 癌毒病机理论;蕈样肉芽肿;辨证论治;病因病机;皮肤T细胞淋巴瘤;中西医结合;中医;疗效
Analysis of Syndrome Differentiation and Treatment for Mycosis Fungoidesby Pathogenesis Theory of Cancerous Toxin
CHEN Xiaoli1，YU Hui1，KONG Xiangtu1，DAI Xingbin1，XU Xiaomeng2，NI Haiwen1
（1 Department of Hematology，Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine/Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China; 2 The First Clinical Medical College of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China）
Abstract Objective：To narrate the etiology，pathogenesis and syndrome differentiation of the treatment of mycosis fungoides（MF） by ZHOU Zhongying（National TCM Master）′s pathogenesis theory of cancerous toxin.Methods：The pathogenesis and the treatment of MF were systematically expounded based on pathogenesis theory of cancerous toxin.We reviewed the current status and difficulties of Western medicine treatment，and discussed the syndrome differentiation thinking of integrated Chinese and Western medicine combined with specific cases.Results：Patients in early stages of MF were treated with skin-directed therapies.While the TCM syndrome differentiation was based on wind-heat type，and the therapeutic method was focused on wind-expelling，heat-clearing，cooling blood and detoxification.Systemic treatment is mainly used in the advanced stage of the disease.The pathogenesis belonged to a mixture of deficiency and excess，and treated with supplementing qi，nourishing yin，cooling blood and detoxification.Conclusion：Early diagnosis of MF is difficult，and the diagnosis mainly depends on pathomorphology and immune tissue chemotherapy.The comprehensive treatment effect of Western medicine is not satisfactory.TCM treatment combined with the theory of cancer virus pathogenesis，closely focusing on the core pathogenesis in stages，can effectively control symptoms and improve the quality of life of patients.
Keywords Pathogenesis theory of cancerous toxin; Mycosis fungoides; Syndrome differentiation; Etiology and pathogenesis; Cutaneous T-cell lymphoma; Chinese and Western medicine; Traditional Chinese medicine; Efficacy
中圖分类号：R559;R255.9文献标识码：Bdoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.021 蕈样肉芽肿（Mycosis Fungoides，MF）是原发于皮肤的成熟T细胞非霍奇金淋巴瘤，以CD4阳性辅助T细胞在皮肤的单克隆性增生为特点[1]，经典的MF呈惰性进展，经过红斑期、斑块期，最终发展为肿瘤期，生存期可长达数十年。现阶段临床上MF的治疗多处于探索阶段，尚无针对此病的根治疗法[2]，治疗目的以缓解症状、控制病情发展为主[3]。
MF的中医治疗散见零星报道，缺乏独立的中西医结合诊治的系统论述。目前西医治疗主要为皮肤定向治疗和系统治疗2种[4-5]，皮肤定向治疗主要包括外用糖皮质激素、氮芥、紫外线照射[6]，系统治疗主要用于晚期患者，包括全身化疗和干细胞移植，近期无论是皮肤定向治疗或系统治疗均不乏一些新药及治疗策略的探索[7-8]，但多数患者仍以反复慢性进展的皮损致生命质量严重下降。同种异体干细胞移植虽然有望改善MF患者的无病生存率，但存在移植后并发症和死亡率较高的风险[9]。
中医并无此病之病名，根据临床症状描述，MF当属于中医学“乌白癞”的范畴，乌白癞病名最早见于王肯堂《证治准绳》，文中记载“夫癞疾皆是恶风及犯触忌害所得”，其病因有内外之分，在外者为风邪侵袭，在内者为肝肾不足。其后《医宗金鉴·外科心法要诀》有歌诀描述其病，是为“乌白癞由中恶风，犯触忌害亦能成，麻痒彻骨刺不痛，除风养血即收功”。1997年，“乌白癞”成为中医临床诊疗术语的标准病名。巢元方《诸病源候论》曰：“风瘙痒者，是体虚受风，风入腠理，与气血相搏，而俱往来于皮肤之间。邪气微，不能冲击为痛，故但瘙痒也。”
本病不同于湿疹及荨麻疹等常见皮肤病变，此病病情迁延，反复不愈，契合周仲瑛国医大师的癌毒致病理论，本团队在淋巴瘤的诊疗实践中，以癌毒学说指导辨证治疗，在中西整合治疗该病中提炼核心病机，探索该病的临床方案，现将对该病诊治的经验总结如下。
1 核心病机要素
“毒”是中医学中一种特殊的致病因素，毒之伤人，病情深重，病势多变[10]。癌病为患，必夹毒伤人，因而复杂难治。程海波教授团队认为肿瘤的主要病理因素决定肿瘤的证候诊断，风、火（热）、痰、瘀、湿、寒等病理因素互相搏结，酿生癌毒，为肿瘤的第一层病理因素;癌毒损伤脏腑功能，导致气滞、痰凝、血瘀等病理因素的产生，为肿瘤的第二层病理因素[11]。MF究其病因不出内外二因，内为脏腑功能失调，外为六淫之邪入侵，脏腑论治当以肺、脾、肾三脏为核心，核心病机要素为风、热、湿、瘀、虚，且癌毒贯穿始终。
2 分期特点
经典型MF根据皮损形态分为红斑期、斑块期、肿瘤期3期。红斑期以风热搏结为主，表现为皮肤瘙痒;斑块期表现为斑块、红肿，或夹有渗液，此期以湿热瘀毒为主;肿瘤期久病内耗气血，脾肾亏虚，虚实夹杂，病情复杂多变。
3 施治要点
围绕MF的核心病机要素，临床以扶正祛邪为总体治疗原则，主要治法为祛风清热、祛湿清热、化瘀解毒、益气养阴。临证当注意以下几点。
3.1 祛邪不伤正，扶正不留邪 本病病情多迁延日久，虚实夹杂，风、热、湿、瘀、虚是关键，湿毒夹杂则皮疹缠绵难愈，祛湿清热须防苦燥伤阴、苦寒败胃;补益又恐助湿酿热。皮疹急性加重期以祛邪为主，佐以扶正，症状缓解后，以健脾益肾、益气养阴为主，佐以祛湿化瘀解毒。
3.2 扶正重视补肾 《张聿青医案》云：“肺合皮毛，毫有空窍，风邪每易乘入，必将封固密，风邪不能侵犯。谁为之封，谁为之固哉？肾是也。”“人之所以生者，精气也”。肾主藏精，为“脏腑之本，十二脉之根，三焦之源”。皮肤属人之外壳，亦生于精、动于气，其功能的发挥离不开肾中精气的充养。国医大师禤国维教授认为，对于难治性、顽固性的疾病，立足于共同的病机，补肾法往往能取得较满意的疗效[12]。
3.3 注意调和阴阳 平调阴阳乃治病之宗。《景岳全书·阴阳篇》言：“凡诊病施治必先审阴阳，医道虽繁而可以一言以蔽之者曰：阴阳而已。”人体所有疾病从根本上来说，均以阴阳平衡为目标，即“和阴阳”，令机体恢复阴平阳秘。对于临床疑难或顽固性疾病采用中医平调阴阳的法则可以执简驭繁。
3.4 内外治结合 内外结合为皮科治疗一大特色，外治法可以直达病灶，在皮肤病的治疗中发挥着不可替代的作用。《理瀹骈文》亦云：“外治之理，即内治之理，外治之药，即内治之药，所异者法耳。”
3.5 经方化裁，辨病与辨症相结合，擅用药对 风邪在表用疏风散邪，敛阴止痒，以升麻葛根汤、犀角地黄汤加减。病程日久，气阴两虚，予以六味地黄汤合四君子汤、青蒿鳖甲汤等化裁。皮肤瘙痒用升麻与葛根;湿热毒邪侵袭肌肤用黄芩配白鲜皮;血热毒瘀用川芎配牡丹皮;痰瘀互结为结节斑块囊肿者用莪术配土茯苓。
3.6 顽症多配合虫类药搜剔 皮肤病多顽固难愈，日久邪毒深遏肌肤腠理，此时可在处方中加用虫类药物，取其善行之性入络搜风驱邪，如蜈蚣、地龙之属，或破血逐瘀直达病所的穿山甲、水蛭。虫类药性多燥烈，临床运用时注意不可过用久用。
4 典型病案
4.1 风热内扰，瘀热毒蕴案 某，男，80岁，因“全身起疹伴瘙痒30年，加重半年”于2014年11月27日就诊于我院行系统检查。患者1984年起出现头皮红色丘疹，伴有瘙癢，2010年起先后被诊断为“光敏性皮炎”“湿疹”，曾予西替利嗪及酮替芬，间断糖皮质激素治疗后皮损略有好转，停药后头皮、躯干、四肢皮肤出现大量直径1～4 cm的暗红色斑块、斑丘疹，多数融合成片，表面覆有鳞屑，瘙痒明显。2014年11月24日本院门诊查超声提示双侧腋窝淋巴结肿大，行大腿皮肤活检，免疫组化：CD3（局部+），CD20（-），CD79a（-），CD4（局部+），CD8（散在+），CD45Ro（局部+），CKpan（上皮+），Ki-67（10%+），诊断为蕈样肉芽肿;舌质薄红，舌苔黄，脉洪数。西医诊断：蕈样肉芽肿（斑块期）;中医诊断：乌白癞，辨证属风热内扰，瘀热毒蕴。 2014年12月4日一诊：患者皮疹表面覆有鳞屑，瘙痒明显，拟祛风凉血解毒。中药处方组成：升麻15 g、葛根10 g、芍药10 g、甘草6 g、防风15 g、川芎15 g、白芷10 g、牛膝10 g、薄荷15 g、生地黄15 g、竹茹10 g、栀子10 g、黄芩10 g。14剂，每日1剂，水煎400 mL，分3次服用。同时使用中药煎剂外洗清热解毒、杀虫止痒，中药外洗方组成：苦参15 g，黄芩15 g，黄柏15 g，白及10 g、红花10 g、伸筋草15 g、透骨草15 g、海桐皮15 g、白鲜皮15 g。14剂，每日1剂，外洗患处，3次/d。
2014年12月20日二诊：症见：皮损好转，自诉心烦不寐，口干口渴，小便色黄，大便稍干。患者出现热扰心神，热盛津亏的表现，治疗继续守方，并加大黄10 g（后下）、黄芩10 g、黄连10 g、知母15 g，清火泻热存其津液，乃泻火存阴之意。14剂，每日1剂，水煎400 mL，分3次服用。经过5个疗程的治疗，患者全身红斑、鳞屑消退，瘙痒缓解。
按：该患者病机特点总属“风热内扰，瘀热毒蕴”，当以祛风清热解毒、疏通肺络为主，是以选用升麻葛根汤合防风汤加减，升麻辛甘性寒，解肌透疹，清热解毒;葛根味辛甘性凉，解肌透疹，生津除热。上二药相配，轻扬升散，通行肌表内外，对疹毒欲透未透，病势向外者，能因势利导，祛除疹毒。吴昆言“升麻、葛根辛轻者也，用之达表而去实”。防风，味辛、甘，性微温，祛风解表，配以川芎、牛膝，不仅能使人体上下气机调顺，而且能使血液运行通畅;芍药、生地黄，性寒而入血分用于解血络热毒;黄芩、栀子、竹茹三者清热解毒化痰;使以炙甘草调和药性。诸药合用不会太过寒凉伤胃，亦不会太过燥烈伤阴。
4.2 湿热瘀结，脾肾亏损案 某，女，50岁，因“全身皮肤红斑浸润5年余，伴淋巴结肿大1年”于2017年5月2日就诊。患者2012年起全身皮肤出现浸润性红斑，上覆鳞屑伴瘙痒，先后诊断为“银屑病”“湿疹”，间断口服雷公藤多苷片及赛庚啶片，外用维A酸乳膏、他扎罗汀凝胶。用药期间症状减轻，停药后加重。2016年4月26日行背部皮肤活检，镜下见：鳞状上皮增生，真皮浅层小血管多量淋巴单核样细胞浸润，免疫组化示：CD4（+++），CD8灶（+），CD45Ro（+++），CD2（+），CD7（+），CD3（+++），S-100（-），CD20个别（+），CD79a（-），CD56少数细胞（+），TIA-1散在（+），GranB（-），Ki-67约20%（+），病理诊断：蕈样肉芽肿。2016年5月起斑块增多，予以雷公藤多苷片20 mg/次，3次/d，咪唑斯汀片口服及窄谱中波紫外线（NB-UVB）局部照射，并间断予以糖皮质激素治疗;2017年4月起皮损加重，2017年5月2日查血液中EB病毒DNA：15 800 copies/mL，PET-CT提示：全身多肿大淋巴结，糖代谢略增高。颈部淋巴结活检提示：淋巴结结构部分消失，淋巴组织高度增生伴异型增生，考虑蕈样肉芽肿累及淋巴结。舌质暗红，舌苔黄厚，脉濡数。西医诊断：蕈样肉芽肿（肿瘤期）;中医诊断：乌白癞，辨证属湿热瘀结，脾肾亏虚，治以祛湿清热，化瘀解毒，佐以益气养阴。中药处方：金银花15 g、野菊花15 g、蒲公英15 g、紫花地丁20 g、紫背天葵子10 g、水牛角30 g（先煎）、生地黄20 g、赤芍12 g、牡丹皮9 g、党参10 g、熟地黄10 g。14剂，每日1剂，水煎400 mL，分3次服用。同时使用中药煎剂外洗清热解毒、杀虫止痒，中药外洗方：苦参15 g、黄芩15 g、黄柏15 g、白及10 g、红花10 g、伸筋草15 g、透骨草15 g、海桐皮15 g、白鲜皮15 g。14剂，每日1剂，外洗患处，3次/d，患者皮损减轻出院。门诊守法加减，病情稳定。
按：本病病情迁延，风热之邪入里化热，耗津伤血，肝肾亏虚，病机特点总属“湿热瘀结，脾肾两虚”，当以清热解毒，化瘀凉血，佐以健脾益肾，选用犀角地黄汤合五味消毒饮加减，方中用水牛角代替犀角，以凉血清心解毒;甘苦寒之生地黄，凉血滋阴生津，助水牛角清热凉血止血，同时恢复已失阴血。赤芍、牡丹皮清热凉血、活血散瘀。上四药合用使凉血止血而不留瘀，热清血宁而无耗血动血之弊。金银花入肺、胃，可解中上焦之热毒;野菊花入肝经，专清肝胆之火。二者合用善清气分热毒。蒲公英、紫花地丁、紫背天葵清热解毒;党参健脾益气;熟地黄补肾养阴。诸药合用，祛除内外上下之热，解气分血分热毒，加用党参、熟地黄2味补药以扶正，达到祛邪不伤正的目的。
5 讨论
MF是最常见的原发性皮肤T细胞淋巴瘤[13]，大多数患者发病年龄为55～60岁，男女发病率之比为1.6～2.0∶1[14]。此疾病的发病原因尚不明确，但是普遍认为与遗传因素、环境因素、免疫因素等有关[15]。近年来关于该病与病毒感染的关系越来越引起学者的重视，上述第2个病案中患者的EB病毒DNA拷贝数增高，查阅文献发现EB病毒阳性仅在小部分的MF患者中检测到，但常提示预后不良[16]。
典型MF皮损形态分为3期，3期可陆续发生也可同时存在，具有从红斑期、斑块期至肿瘤期的演变过程。早期MF缺乏临床及病理特征，易与其他良性炎症性皮肤病相混淆[17]，组织病理学和免疫组织化学染色是该病诊断与鉴别诊断的主要方法，对于早期疑诊MF的患者，反射性共聚焦显微镜技术有助于皮损的病理取材定位[18]，T细胞受体（TCR）高通量测序对鉴别MF和良性炎症性疾病具有较高的敏感度和特异度[19]。上述病案初发时曾被误诊为银屑病、湿疹、光敏性皮炎等多种疾病，后通过皮肤活检提示均有真皮浅层淋巴细胞浸润、亲表皮现象，其中例2呈带状浸润，并证实疾病已累及淋巴结，第2病案患者浸潤细胞免疫组化CD3、CD4、CD45Ro阳性，符合MF的病理学和免疫组化特点[20]。
现阶段MF的治疗原则为根据疾病分期选择皮肤定向疗法或系统治疗，西药虽有一定疗效，但免疫抑制剂、糖皮质激素等药物不良反应大，长期使用增加感染风险。光疗虽然可以使皮肤T细胞淋巴瘤患者获得临床缓解，但几乎所有患者都会复发，维持治疗似乎可以延长患者无复发的间隔，但其有效性及安全性缺乏足够的证据[21]。中医对于该病并无系统描述，既往多参照顽固性皮肤病进行治疗，但对于此病的认识仅参照皮肤科普通疾病往往不能最大限度地发挥中医药的作用，抓住癌毒致病的特殊性，辨病辨证相结合是提高疗效的关键，中西结合尽早治疗给该病患者带来了更多的获益。 总之，MF为现代病名，西医的综合治疗疗效不理想，中医药治疗可改善患者症状，提高生命质量，但缺乏系统的理法方药的临床体系。从癌毒病机理论指导肿瘤实践的诊疗体系，抓住核心病机，紧扣肺、脾、肾三脏，结合不同的分期阶段，祛邪扶正，平调阴陽，结合辨病，加用虫类及常用药对，内外治同用，制定系统的临床方案，可更好地发挥中医药在该病治疗中的作用。
参考文献
[1]Ye ilta YS，Ho al MB，Yüksel MK，et al.Severe upper eyelid mass in a patient with mycosis fungoides[J].Orbit，2020，39（2）：150-152.
[2]Valipour A，Jger M，Wu P，et al.Interventions for mycosis fungoides[J].Cochrane Database Syst Rev，2020，7（7）：CD008946.
[3]张永翠.NB-UVB联合外用卤米松乳膏治疗Ⅰ期蕈样肉芽肿的临床疗效分析[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2020，19（1）：74-76.
[4]Hristov AC，Tejasvi T，Wilcox RA.Mycosis fungoides and Sézary syndrome：2019 update on diagnosis，risk-stratification，and management[J].Am J Hematol，2019，94（9）：1027-1041.
[5]Kamijo H，Miyagaki T.Mycosis fungoides and sézary syndrome：updates and review of current therapy[J].Curr Treat Options Oncol，2021，22（2）：10.
[6]Lovgren ML，Scarisbrick JJ.Update on skin directed therapies in mycosis fungoides[J].Chin Clin Oncol，2019，8（1）：7.
[7]吴岳桐，陈茜，曹国颖，等.皮肤T细胞淋巴瘤靶向治疗新药——mogamulizumab[J].临床药物治疗杂志，2019，17（7）：4-7.
[8]王诗琪，池诚，刘洁，等.皮肤T细胞淋巴瘤局部用药和物理治疗的研究进展[J].协和医学杂志，2019，10（2）：157-161.
[9]Virmani P，Zain J，Rosen ST，et al.Hematopoietic stem cell transplant for mycosis fungoides and sézary syndrome[J].Dermatol Clin，2015，33（4）：807-818.
[10]倪海雯，朱垚，郭立中.周仲瑛癌毒学说在恶性淋巴瘤中的运用[J].安徽中医药大学学报，2017，36（5）：38-40.
[11]程海波，周仲瑛，李柳，等.基于癌毒病机理论的中医肿瘤临床辨治体系探讨[J].中医杂志，2015，56（23）：1989-1992.
[12]侯君，夏婕，李红毅，等.国医大师禤国维教授中医皮肤病临证思辨观浅析[J].四川中医，2017，35（6）：1-3.
[13]Larocca C，Kupper T.Mycosis fungoides and sézary syndrome：An update[J].Hematol Oncol Clin North Am，2019，33（1）：103-120.
[14]Maguire A，Puelles J，Raboisson P，et al.Early-stage mycosis fungoides：epidemiology and prognosis[J].Acta Derm Venereol，2020，100（1）：adv00013.
[15]王新，樊娟丽，杨改娥，等.窄谱中波紫外线联合干扰素治疗蕈样肉芽肿[J].中国药物与临床，2019，19（9）：1497-1498.
[16]Nahidi Y，Meibodi NT，Ghazvini K，et al.Evaluation of the association between epstein-barr virus and mycosis fungoides[J].Indian J Dermatol，2015，60（3）：321.
[17]张筱雁，王琳.蕈样肉芽肿皮损中TOX蛋白的表达及其诊断价值评估[J].中华皮肤科杂志，2020，53（1）：13-16.
[18]朱蒙燕，虞闻仲，王平，等.反射性共聚焦显微镜对早期蕈样肉芽肿定位诊断与疗效监测的研究[J].中华皮肤科杂志，2020，53（8）：634-639.
[19]Hodak E，Amitay-Laish I.Mycosis fungoides：A great imitator[J].Clin Dermatol，2019，37（3）：255-267.
[20]Ito A，Sugita K，Ikeda A，et al.CD4/CD8 Double-negative mycosis fungoides：A case report and literature review[J].Yonago Acta Med，2019，62（1）：153-158.
[21]周栩悦，栾超，陈崑，等.光疗在皮肤T细胞淋巴瘤中的应用进展[J].中华皮肤科杂志，2020，53（9）：764-767.
（2020-11-19收稿 责任编辑：芮莉莉）