【摘 要】
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目的:改善napabucasin亚砜亚胺衍生物(2)的溶解性和成药性.方法:基于前药策略,在化合物(2)的4,9位引入水溶性侧链,形成氨基甲酸酯和甲酸酯;在不同的pH条件下评价其前药的稳定
【机 构】
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北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京,100191
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目的:改善napabucasin亚砜亚胺衍生物(2)的溶解性和成药性.方法:基于前药策略,在化合物(2)的4,9位引入水溶性侧链,形成氨基甲酸酯和甲酸酯;在不同的pH条件下评价其前药的稳定性,在pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液中评价前药释放化合物场2的能力,按照中国药典方法测定其溶解度,选择适当的模型对优秀的前药进行体外抗肿瘤活性评价.结果 与结论:设计合成了4种化合物2的前药(3a-3d);与前体药2相比,4种前药的溶解度都得到了显著提高(＞ 10 mg·mL-1);在酸性条件下,氨基甲酸酯类前药的稳定性很好,优于甲酸酯类前药;在中性和碱性条件下,两类前药均不稳定;在pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液中,3种氨基甲酸酯类前药能够以一定速率释放出化合物2;前药3a的体外抗肿瘤活性与化合物2相当.综合评价,前药3a具有很好的成药性,值得进一步研究.
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