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摘 要:细胞凋亡或称细胞程序化死亡的研究成为当今生命科学研究中最引人注目的领域之一。许多研究显示活性氧,即氧自由基及其衍生物与细胞凋亡密切相关。
关键词:细胞凋亡;ROS
1 ROS和凋亡细胞的线粒体功能变化的关系
细胞游离系统为认识细胞凋亡机制提供了良好的模型。该系统通过分离细胞核和细胞浆,制备去核细胞和无浆细胞,可以独立分析细胞浆和细胞核在细胞凋亡中的作用。以此为基础的两大发现强力地揭示线粒体在细胞凋亡中的重要性:(1)细胞自发的受Bcl-2抑制的核固缩和DNA裂解依赖线粒体的存在;(2)caspase的活化依赖细胞色素C自线粒体释放。随后的研究显示各种因素诱导的细胞凋亡均出现线粒体功能紊乱。
2 ROS和凋亡信号传导分子Ca2+的关系
Ca2+作为第二信使或死亡信号传导分子,通过参与某些和细胞凋亡相关的蛋白激酶和核酸酶的活化介导细胞凋亡。实际上,在细胞凋亡过程中胞内Ca2+浓度上升和ROS的产生、堆积之间也存在密切联系,而且后者往往先于胞内Ca2+浓度的上升。ROS的产生堆积和Ca2+水平的升高都是细胞凋亡中的重要事件,且两者相互促进,在细胞凋亡中发挥重要作用。
3 ROS与调亡调控蛋白Bcl-2关系
Bcl-2基因所编码的蛋白质属于胞内膜整合蛋白。它对大多数因素诱导的细胞凋亡具有负性调节作用。Bcl-2家族则包括诱导凋亡和抑制凋亡两大亚家族。前者如Bax、Bcl-xs、Bik、Bak等,后者除Bcl-2外,还有Bcl-XL、Ced-9等。近来在对Bcl-2作用机制研究中发现,Bcl- 2抑制细胞凋亡作用可能涉及Bcl-2对凋亡过程中ROS产生的影响。Bcl-2作为凋亡负性调控基因,可能并不能抑制凋亡诱导因子引起的细胞内初次ROS的产生,但Bcl-2能够阻断第二次大量ROS的产生(主要是由线粒体功能改变引起的ROS产生)。
4 ROS与FAS/FAS配体、TNFα及其它细胞毒性分子诱导凋亡的关系
FAS/APO-1(CD95)是一种Ⅰ型跨膜受体蛋白,由胞外结合区、跨膜区、及胞内区域构成,属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)家庭。FAS通过与其拮抗剂和天然配体(FASL)相互结合,引起FADD,Caspases等一系列复合物、酶的链级活化,最终诱导细胞凋亡。近来研究发现,在FAS/FAS配体(FASL)诱导的细胞凋亡过程中,FAS和FASL交联能够引起细胞内ROS含量增加和细胞氧化还原状态的改变。当FAS/FASL交联引起的胞内ROS产生被各种抗氧化剂(如GSH、NAC、疏基还原剂等)所阻断时,FAS介导的细胞凋亡也被抑制,如提高外周活化T细胞内GSH含量,能够降低T细胞对FAS介导凋亡的敏感性。ROS不仅是FAS/FASL交联后的产物,而且在FAS/FASL诱导的细胞凋亡中发挥了重要作用。
细菌生物碱能够诱导包括神经细胞在内的许多细胞发生凋亡。细菌生物碱作用于细胞,首先引起胞内Ca2+水平的上升和线粒体产生ROS增多和堆积,然后出现 胞膜脂质过氧化,线粒体△ψm下降,以及细胞核凋亡特征性的改变,而Ca2+的鏊合剂BAPTA和ROS清除剂尿酸均能抑制细菌生物碱诱导的细胞凋亡,提示胞内Ca2+水平的上升和ROS的堆积是细菌生物碱诱导细胞凋亡所必须的。
5 ROS和药物诱导细胞凋亡的关系
随着对细胞凋亡机制研究深入,具有凋亡诱导作用的药物不断被发现。ROS在这些药物诱导的细胞凋亡中可能发挥了重要作用。首先,ROS在多种抗肿瘤药物诱导凋亡过程中起着介导和调节作用,例如,化疗药物去甲氧柔红霉素诱导白血病和神经母细胞瘤凋亡与肿瘤细胞内ROS的产生密切相关,而抗氧化剂(如谷胱甘肽等)阻断细胞内ROS的产生,并明显抑制去甲氧柔红霉素诱导的肿瘤细胞凋亡,相应地,对该药不敏感的肿瘤细胞有较高的胞内GSH水平,降低这些细胞内GSH含量可使胞内ROS大量产生并可恢复耐药肿瘤细胞对去甲氧柔红霉素的敏感性。此外,ROS的产生在一些抗肿瘤新药(如新合成的维甲类药物4羟苯维甲胺、雌激素受体拮抗剂,阿霉素类衍生物和治疗前列腺癌新药BMD188)诱导凋亡发挥了重要作用,降低肿瘤细胞内拮抗ROS产生的抗氧化剂水平以促进胞内ROS的大量产生可能是提高这些药物诱导肿瘤细胞凋亡效率的有效方法之一。不仅抗肿瘤药物诱导凋亡与ROS有关,而且其它一些抗炎药物作用也与ROS相关,如近来发现一种治疗类风湿关节炎(RA)药物是通过促进RA患者关节腔滑液细胞的凋亡、抑制滑液细胞过度增殖从而治疗RA,而BUC的诱发滑液细胞凋亡作用依赖于其促进胞内ROS产生,一旦ROS产生被阻断,其促凋亡及治疗作用亦被终止。
参考文献
[1]容志惠,汪鸿,刘伟,等.维甲酸对早产大鼠肺成纤维细胞MMP-2及TIMP-2表达的调控[J].中国病理生理杂志,2009.
[2]钱莉玲,常立文,张谦慎等.85%高浓度氧长期暴露诱发早产大鼠肺损伤(英文)[J].中国当代儿科杂志,2003.
关键词:细胞凋亡;ROS
1 ROS和凋亡细胞的线粒体功能变化的关系
细胞游离系统为认识细胞凋亡机制提供了良好的模型。该系统通过分离细胞核和细胞浆,制备去核细胞和无浆细胞,可以独立分析细胞浆和细胞核在细胞凋亡中的作用。以此为基础的两大发现强力地揭示线粒体在细胞凋亡中的重要性:(1)细胞自发的受Bcl-2抑制的核固缩和DNA裂解依赖线粒体的存在;(2)caspase的活化依赖细胞色素C自线粒体释放。随后的研究显示各种因素诱导的细胞凋亡均出现线粒体功能紊乱。
2 ROS和凋亡信号传导分子Ca2+的关系
Ca2+作为第二信使或死亡信号传导分子,通过参与某些和细胞凋亡相关的蛋白激酶和核酸酶的活化介导细胞凋亡。实际上,在细胞凋亡过程中胞内Ca2+浓度上升和ROS的产生、堆积之间也存在密切联系,而且后者往往先于胞内Ca2+浓度的上升。ROS的产生堆积和Ca2+水平的升高都是细胞凋亡中的重要事件,且两者相互促进,在细胞凋亡中发挥重要作用。
3 ROS与调亡调控蛋白Bcl-2关系
Bcl-2基因所编码的蛋白质属于胞内膜整合蛋白。它对大多数因素诱导的细胞凋亡具有负性调节作用。Bcl-2家族则包括诱导凋亡和抑制凋亡两大亚家族。前者如Bax、Bcl-xs、Bik、Bak等,后者除Bcl-2外,还有Bcl-XL、Ced-9等。近来在对Bcl-2作用机制研究中发现,Bcl- 2抑制细胞凋亡作用可能涉及Bcl-2对凋亡过程中ROS产生的影响。Bcl-2作为凋亡负性调控基因,可能并不能抑制凋亡诱导因子引起的细胞内初次ROS的产生,但Bcl-2能够阻断第二次大量ROS的产生(主要是由线粒体功能改变引起的ROS产生)。
4 ROS与FAS/FAS配体、TNFα及其它细胞毒性分子诱导凋亡的关系
FAS/APO-1(CD95)是一种Ⅰ型跨膜受体蛋白,由胞外结合区、跨膜区、及胞内区域构成,属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)家庭。FAS通过与其拮抗剂和天然配体(FASL)相互结合,引起FADD,Caspases等一系列复合物、酶的链级活化,最终诱导细胞凋亡。近来研究发现,在FAS/FAS配体(FASL)诱导的细胞凋亡过程中,FAS和FASL交联能够引起细胞内ROS含量增加和细胞氧化还原状态的改变。当FAS/FASL交联引起的胞内ROS产生被各种抗氧化剂(如GSH、NAC、疏基还原剂等)所阻断时,FAS介导的细胞凋亡也被抑制,如提高外周活化T细胞内GSH含量,能够降低T细胞对FAS介导凋亡的敏感性。ROS不仅是FAS/FASL交联后的产物,而且在FAS/FASL诱导的细胞凋亡中发挥了重要作用。
细菌生物碱能够诱导包括神经细胞在内的许多细胞发生凋亡。细菌生物碱作用于细胞,首先引起胞内Ca2+水平的上升和线粒体产生ROS增多和堆积,然后出现 胞膜脂质过氧化,线粒体△ψm下降,以及细胞核凋亡特征性的改变,而Ca2+的鏊合剂BAPTA和ROS清除剂尿酸均能抑制细菌生物碱诱导的细胞凋亡,提示胞内Ca2+水平的上升和ROS的堆积是细菌生物碱诱导细胞凋亡所必须的。
5 ROS和药物诱导细胞凋亡的关系
随着对细胞凋亡机制研究深入,具有凋亡诱导作用的药物不断被发现。ROS在这些药物诱导的细胞凋亡中可能发挥了重要作用。首先,ROS在多种抗肿瘤药物诱导凋亡过程中起着介导和调节作用,例如,化疗药物去甲氧柔红霉素诱导白血病和神经母细胞瘤凋亡与肿瘤细胞内ROS的产生密切相关,而抗氧化剂(如谷胱甘肽等)阻断细胞内ROS的产生,并明显抑制去甲氧柔红霉素诱导的肿瘤细胞凋亡,相应地,对该药不敏感的肿瘤细胞有较高的胞内GSH水平,降低这些细胞内GSH含量可使胞内ROS大量产生并可恢复耐药肿瘤细胞对去甲氧柔红霉素的敏感性。此外,ROS的产生在一些抗肿瘤新药(如新合成的维甲类药物4羟苯维甲胺、雌激素受体拮抗剂,阿霉素类衍生物和治疗前列腺癌新药BMD188)诱导凋亡发挥了重要作用,降低肿瘤细胞内拮抗ROS产生的抗氧化剂水平以促进胞内ROS的大量产生可能是提高这些药物诱导肿瘤细胞凋亡效率的有效方法之一。不仅抗肿瘤药物诱导凋亡与ROS有关,而且其它一些抗炎药物作用也与ROS相关,如近来发现一种治疗类风湿关节炎(RA)药物是通过促进RA患者关节腔滑液细胞的凋亡、抑制滑液细胞过度增殖从而治疗RA,而BUC的诱发滑液细胞凋亡作用依赖于其促进胞内ROS产生,一旦ROS产生被阻断,其促凋亡及治疗作用亦被终止。
参考文献
[1]容志惠,汪鸿,刘伟,等.维甲酸对早产大鼠肺成纤维细胞MMP-2及TIMP-2表达的调控[J].中国病理生理杂志,2009.
[2]钱莉玲,常立文,张谦慎等.85%高浓度氧长期暴露诱发早产大鼠肺损伤(英文)[J].中国当代儿科杂志,2003.