抗结核新药研发进展

• 作 者: 吴姗姗
• 出 处: 上海医药
• 发表日期: 2021年21期
• 关键词: 抗结核药物 结核病 结核分枝杆菌

　　摘 要 结核病由结核分枝杆菌感染引起，是一类慢性、传染性和致命性的疾病。随着耐多药和广泛耐药结核分枝杆菌的不断出现与快速传播，结核病治疗变得更加艰难，寻找新药成为当务之急。本文介绍近年来抗结核新药的研发进展。
　　关键词 抗结核药物 结核病 结核分枝杆菌
　　中图分类号：R978.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）21-0011-05
　　Research progress of new antituberculosis drugs
　　WU Shanshan
　　（Department of Pharmacy， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）
　　ABSTRACT Tuberculosis is caused by the Mycobacterium tuberculosis and is a chronic， infectious and fatal disease. Its treatment becomes more difficult due to the emergence and rapid spread of multidrug-resistant and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. So it is urgent to find new drugs. The new drugs found in recent years are briefly described so as to provide a reference for the research and development of new antituberculosis drugs.
　　KEy wORDS antituberculosis drugs； tuberculosis； Mycobacterium tuberculosis
　　肺結核是一种传染性疾病，通常情况下仅影响肺部，但约25%患者的结核分枝杆菌（以下简称“结核杆菌”）会通过血液进入并感染身体的其他部位，如胸膜、脑膜、淋巴系统、泌尿生殖系统、骨骼和关节等。结核病可治愈、可预防。有数据显示，2019年全球结核病患者中有78%的患者为耐多药患者；61%的结核病患者被检测出对利福平耐药，而此比率在2017年为51%，在2012年为7%；约9.5%的耐多药结核病患者实为广泛耐药的患者[1-2]。因此，临床上迫切需要有对耐药结核杆菌感染有效的新药。事实上，人们也确在积极研究与开发新的抗结核药物：截至2020年8月，除已获准上市的贝达喹啉（bedaquiline）、德拉马尼（delamanid）和pretomanid外，还有19种抗结核新药处于不同临床研究阶段[3]，其中包括13种新化合物和6种意欲增加抗结核新用途的已上市药物。本文就新化合物类抗结核新药（表1）的研发进展作一简要介绍。

1 已上市的抗结核新药

　　1.1 贝达喹啉
　　贝达喹啉是美国FDA自20世纪70年代末以来批准上市的第一种抗结核药物，其具有独特的作用机制，为结核杆菌三磷酸腺苷合成酶抑制剂。研究显示，使用贝达喹啉治疗的耐多药结核病患者的痰菌培养转阴率高达65% ～ 100%；贝达喹啉与利奈唑胺联用可能会提高贝达喹啉的疗效，与德拉马尼联用可将治疗2个月后的痰菌培养转阴率从29.6%提高到40%以上[4]。在耐多药结核病治疗中，加用贝达喹啉能显著改善治疗效果[5]。
　　贝达喹啉是抗结核联合疗法的一个组分，其最终消除半衰期明显长于其他抗结核药物，达5 ～ 6个月，加之具有较强的肝毒性，故临床上缩短治疗时间和保障用药安全非常重要。需指出的是，贝达喹啉与口服降糖药具有相同的肝脏代谢途径，所以它们同服可能发生相互作用。其中，贝达喹啉与二甲双胍的相互作用较弱，但同服时的严重胃肠道反应发生率仍可能增高 [6]。
　　1.2 德拉马尼
　　德拉马尼是硝基二氢咪唑并噁唑衍生物，其能抑制分枝菌酸的合成，体内外实验均显示对耐药结核杆菌株有很强的抗菌活性[7]。德拉马尼与抗反转录病毒药物的相互作用潜力较低，已被WHO建议用于成人耐多药结核病的治疗[8]。尽管德拉马尼治疗的总体耐受性良好，但其可导致患者QT间期延长，特别是在与其他有这种作用的抗结核药物（如氟喹诺酮类药物）联用时[9]。德拉马尼对QT间期的影响多发生在开始用药后的最初6 ～ 10周内，且与其用药剂量相关。这与德拉马尼的主要代谢物DM-6705有关。细胞色素P450酶（cytochrome P450， CYP）3A4诱导剂和抑制剂都可能提高DM-6705的水平。德拉马尼与贝达喹啉和/或其他具有QT间期延长作用的抗结核药物（如氟喹诺酮类药物、氯法齐明）联用时容易导致患者发生潜在有害的QT间期延长，故WHO建议，在开始这种联合疗法前应评估患者的心电图，并在治疗期间对患者的心电图进行定期监测[8]。
　　德拉马尼已在临床上广泛用于成人耐多药结核病患者的治疗，用于儿童耐多药结核病患者的研究也越来越多。研究显示，使用德拉马尼治疗2个月可降低儿童广泛耐药结核病患者的痰菌培养阳性率[10]。德拉马尼治疗儿童耐药结核病患者有效、安全、耐受性良好，唯一令人不安的不良反应是QT间期延长，发生率约为10%，具有明显的剂量相关性。
　　1.3 pretomanid
　　pretomanid为硝基咪唑类化合物。体内外实验显示，pretomanid对结核杆菌有较强的杀菌活性，抑制90%结核杆菌生长的最低抑制质量浓度（minimum inhibitory concentration， MIC）（MIC90）为0.12 μg/mL[11]。pretomanid是美国FDA近40年来批准的第3种抗结核药物，其被批准与贝达喹啉和利奈唑胺联用，治疗特定高度耐药的肺结核患者。在高度耐药结核病患者中，90%的患者在使用pretomanid、贝达喹啉和利奈唑胺治疗6个月后获得良好的疗效，同时没有数据表明结核杆菌对pretomanid出现了耐药[12]。

2 研发中的抗结核新药

　　2.1 BTZ-043
　　DprE1是结核杆菌细胞壁生物合成的关键酶，与DprE2共同催化转化D-阿拉伯呋喃糖为阿拉伯聚糖，而阿拉伯聚糖是结核杆菌细胞壁的必要组分。因此，DprE1已被用作一种新的抗结核药物作用靶点。BTZ-043是一种苯并噻嗪酮类化合物，能通过抑制DprE1而抑制结核杆菌细胞壁的合成[13]。结核病动物模型研究显示，BTZ-043对结核杆菌的MIC为1 ng/mL，较现使用的任何抗结核药物都更有效[14-15]。此外，迄今为止所有的结核杆菌临床分离株，包括耐多药和广泛耐药结核杆菌株，均对BTZ-043敏感，表明BTZ-043是一个有发展前途的候选抗结核药物[16]。
　　2.2 PBTZ169

　　PBTZ169为苯并噻唑酮类化合物，其能通过抑制DprE1而抑制結核杆菌细胞壁的合成，对对药物敏感和耐药结核杆菌株的MIC均为1 μmol/L，与其他抗结核药物有协同作用，具有潜在的杀菌作用，可显著缩短结核病复发小鼠模型的治疗时间[17]。PBTZ169的细胞毒性较BTZ-043小，较低血药浓度下即对结核病小鼠模型有很好的疗效，这可能与PBTZ169能较BTZ-043更有效地抑制DprE1有关。与BTZ-043治疗组相比，PBTZ169治疗组小鼠的肺部细菌负荷显著减少。PBTZ169治疗结核病与异烟肼一样有效，值得进一步研究[18]。
　　2.3 OPC-167832
　　OPC-167832为二氢喹诺酮衍生物，其作用靶点也是结核杆菌细胞壁生物合成的关键酶DprE1，对细胞内结核杆菌H37Rv株和Kurono株的MIC90分别为0.004 8和0.002 7 μg/mL，低于利福平的1.150 1和0.564 8 μg/mL[19]。OPC-167832在低质量浓度下即对细胞内结核杆菌株有杀菌作用，对结核杆菌的MIC为0.000 24 ～ 0.002 μg/mL，对生长菌和胞内菌均有杀菌活性[19]。这些研究结果提示，OPC-167832是一种有发展前途的候选抗结核药物。
　　2.4 TBA-7371
　　TBA-7371为氮杂吲哚类化合物，其能通过抑制DprE1而抑制结核杆菌细胞壁的合成，对结核杆菌的MIC为0.28 ～ 1.12 μg/mL，并已经结核病啮齿动物模型研究显示具有抗结核病作用[20]。
　　2.5 SQ109
　　SQ109为乙二胺类化合物，其能抑制结核杆菌的膜蛋白MmpL3，而MmpL3是将分枝菌酸转运到细胞壁所需的转运蛋白[21]。SQ109具有良好的抗结核杆菌活性[22]，对细胞内结核杆菌的抑制作用较sutezolid强[23]。
　　2.6 delpazolid（LCB01-0371）
　　delpazolid为噁唑烷酮类化合物，其能通过与细菌50S核糖体亚基的23S核糖体RNA的V结构域结合来抑制信使RNA的转录，从而抑制结核杆菌等细菌蛋白的合成[24]。
　　2.7 GSK-3036656
　　亮氨酰-转运RNA合成酶（leucyl-tRNA synthetase， LeuRS）是结核杆菌蛋白合成过程中的关键酶，许多LeuRS抑制剂都具有良好的抗结核杆菌活性。GSK- 3036656是一种新型氧杂硼杂环戊烯化合物，其能高度选择性地作用于结核杆菌LeuRS，在结核病小鼠模型中表现出显著的抗结核作用[25]。研究显示，GSK-3036656对结核杆菌LeuRS有很强的抑制作用（MIC50为0.20μmol/L）和体外抗结核杆菌活性（对结核杆菌H37Rv株的MIC为0.08 μmol/L）。GSK-3036656治疗的总体耐受性良好，未出现严重不良事件[25]。
　　2.8 sutezolid（PNU-100480）
　　噁唑烷酮类化合物是RNA抑制剂，它们能通过与50S核糖体亚基的23S核糖体RNA结合而抑制结核杆菌蛋白的合成。sutezolid和利奈唑胺均为噁唑烷酮类化合物，它们都能通过抑制细菌蛋白合成中的70S起始复合物的合成而抑制信使RNA的转录，均有抗结核杆菌活性，包括抗耐多药和广泛耐药菌株活性[26-27]。sutezolid与利奈唑胺对结核杆菌的MIC相近，但sutezolid的抗结核作用优于利奈唑胺，无论是单用还是与其他抗结核药物联用[26-27]。
　　2.9 TBI-166
　　TBI-166的化学结构与氯法齐明相似，但其抗结核杆菌活性优于氯法齐明[28]，对结核杆菌的MIC为0.016μg/mL[29]。一项研究在小鼠气溶胶感染模型中比较了5种抗结核治疗方案的杀菌活性，结果显示TBI-166与贝达喹啉和利奈唑胺联用方案的杀菌活性最强[30]。
　　2.10 TBI-223
　　TBI-223为噁唑烷酮类化合物，其能抑制结核杆菌蛋白的合成[31]。
　　2.11 TBAJ-876
　　TBAJ-876除具有抗结核杆菌活性外，还具有抗脓肿分枝杆菌活性，这意味着其不仅可能对肺结核治疗有用，且也可能对由脓肿分枝杆菌感染引起的疾病治疗有用[32]。贝达喹啉存在与QT间期延长相关的心脏毒性。因此，尽管贝达喹啉对耐药结核病有很好的治疗效果，但其应用仍因潜在严重不良反应而受到一定的限制。为了解决这一问题，人们找到了贝达喹啉的改良类似物TBAJ-876[33]。结核病动物模型研究显示，与贝达喹啉相比，TBAJ-876具有更强的抗结核杆菌活性，故有降低临床用药剂量以提高安全性的潜力[34]。 　　2.12 SPR720
　　SPR720是SPR719的口服前藥，用于治疗肺部非结核杆菌分枝杆菌感染[35]。体外实验显示，SPR719对多种非结核杆菌分枝杆菌有抗菌活性，其对几种非结核杆菌分枝杆菌株的MIC50为0.25 ～ 4 μg/mL[36]。
　　2.13 telacebec（Q203）
　　telacebec为咪唑并吡啶类化合物，其能通过抑制结核杆菌细胞色素bc1复合物来干扰结核杆菌细胞能量的产生，体内外实验均发现对结核杆菌有抑制作用[37]。telacebec对结核杆菌H37Rv株的MIC为2.7 nmol/L，对耐多药和广泛耐药结核杆菌株的MIC分别为0.28和0.43 nmol/L，抗结核杆菌活性较强[38]。

3 结语

　　肺结核治疗多采用多种药物联合用药，且用药持续时间长，其中耐多药结核病患者常需持续用药6 ～ 20个月。结核病治疗面临的挑战首先是治疗方案的复杂性和用药持续时间长，两者都会影响患者的治疗依从性；其次是不良反应，尤其是用于治疗耐药结核病的二线治疗药物的不良反应较多，且抗结核药物与其他药物之间的相互作用情况也较复杂。因此，临床上迫切需要有更有效、更安全的抗结核新药。抗结核新药的研发进展令人关注。
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