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（哈尔滨三联药业股份有限公司）
摘 要：目的：对阿哌沙班片进行研制，对其质量控制标准进行制订。方法 对厨房筛选以及工艺进行研究，对最佳处方以及工艺予以确定，进行阿哌沙班片进行制备，同时建立高效液相色谱法进行质量分析。结果：阿哌沙班片的外观、可压性、脆碎度以及崩解程度都比较好，含量测定方法平均回收率都在99.6%以上，RSD为0.58%，精密度为0.86%，在浓度为0.01055-131.8608μg范围内，阿哌沙班浓度和峰面积呈现线性关系。阿哌沙班在色谱条件下，和有关物质杂质的分离效果良好。结论：在阿哌沙班片的处方相对合理，且制备工艺相对稳定下，质量控制方法相对可靠，可以推广使用。
关键词：阿哌沙班片；高效液相色谱法；制备工艺；含量测定；质量标准
由百时美施贵宝公司与辉瑞公司共同开发的阿哌沙班凝血因子Xa，其可逆性以及选择性位点抑制剂，能够和凝血因子Xa活性位点直接结合。阿哌沙班片在欧洲药品监管机构被批准应用，主要用于膝关节置换术以及预防接受择期髋关节，在成年患者中应用较多，通常都应用于静脉血栓栓塞症治愈上。阿哌沙班片目前在国内还没有医药企业生产与销售，为了满足市场对该药品的需求，对阿哌沙班片的制备工艺进行研究。
1 仪器与试药
本研究采用的仪器主要有以下几种，泰州市黎明制药机械有限公司生产的SF-320高效粉碎机；天津大学无线电厂生产的ZRS-8G智能溶出实验仪；江阴市俊朗机械设备有限公司生产的VH-300混合机；兴化市祥和只要机械有限公司生产的ZP11A旋转压片机；广东香山衡器集团有限公司生产的ACS-30-JC11电子秤；梅特勒-托利多公司生产的MS十万分之一电子分析天平；上海黄海药检仪器厂生产的LB-812A崩解儀；上海黄海药检仪器厂生产的CJY-300B脆碎度仪；北京普析通用仪器有限责任公司生产的TU-1901紫外可见分光光度计等等。
阿哌沙班片为成都克莱蒙医药科技有效公司研制的规格为2.5mg的药品，批号为20140301-20140306；成都克莱蒙医药科技有限公司研制的阿哌沙班，含量为99.9%，批号为AP130901；阿哌沙班各类杂质也是由成都克莱蒙医药科技有限公司研制；还有美国施贵宝制药有限公司研制的阿哌沙班片，规格为每片2.5mg，批号为3A77589，物理规格：厚度2.9mm，直径6mm，每片重量为100mg。还有美国Merck公司生产的无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、以及微晶纤维素；还有超纯水以及醋酸铵等。
2 方法与结果
2.1 处方设计及工艺研究
本文选用的阿哌沙班片用药方式是参照临床常用计量来设定的，阿哌沙班片是小剂量片剂，辅料选用的是可压性、流动性以及润滑性好的物料，然后直接对粉末辅料进行压片技术，让片剂的崩解性能以及难容性药物片剂溶出速度得以提高。国外产品2.5mg处方中，所用的辅料是无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素以及硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠，本研究所选用的辅料和国外的一致，没有差异。
阿哌沙班片制备工艺：对阿哌沙班进行称取，将处方量的药剂和定量的无水乳糖混合在一起，粉碎后过120目筛，分别将剩余量的微晶纤维素、无水乳糖以及交联羧甲基纤维素钠过50目筛，再将硬脂酸镁以及十二烷基硫酸钠过120目筛。再过筛之后，将阿哌沙班无水乳糖粉剂同十二烷基硫酸钠进行混合，然后再加入无水乳糖进行混合，最后和微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素钠进行多向运动混合，依据标示含量进行压片。
包薄膜衣：在进行薄膜衣预混剂加工时，要加入纯化水进行充分搅拌，然后配制成15%包衣液，再将压好的素片放在包衣锅内，利用包衣液包衣，待干燥后即可。
对各处方压片状样品进行考察，从外观性状、脆碎度、崩解时限以及粉末流动性等形状观察，选定合理的处方以及制备工艺。
2.2 质量标准研究
2.2.1 性状小试、中试
按处方6及工艺生产各3批并包衣，其性状均为去除包衣后显白色或类白色。稳定性试验结果亦显示其性状为去除包衣后显白色或类白色，阿哌沙班为类白色结晶性粉末，故拟订性状为：本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
2.2.2 鉴别
参照阿哌沙班片进口注册标准[7]（标准号：JX20120076）的鉴别项：取含量测定项下的溶液，照含量测定项下的高效液相色谱条件进行实验，供试品主成分峰的保留时间应与阿哌沙班对照品主成分峰的保留时间一致。由于高效液相色谱法（HPLC）对化合物具有较高的鉴别性，故在本品质量标准中收载此项鉴别。
2.2.3 含量测定
用高效液相色谱法与紫外分光光度法比较进行阿哌沙班含量测定研究，通过方法学验证，证明高效液相色谱法精密度、稳定性均好，且不受辅料、杂质等的干扰，能准确定量测定，故阿哌沙班含量测定采用了高效液相色谱法。阿哌沙班片也参照阿哌沙班含量测定的高效液相色谱法进行，并用方法学验证其可行性。
3 讨论
本品粉末直接压片包薄膜衣工艺是通过混合粉碎技術，使阿哌沙班与可溶性材料充分混合，在体内溶出时，利用水溶性材料的快速溶解带动主药的溶解，提高主药的快速溶出，从而增加药物的生物利用度。避免了湿法制粒的不足，生产工艺复杂，生产周期相对较长，需要湿法制粒机、流化床或干燥机、整粒机等，生产成本相对较高；避免了干法制粒需要干法制粒机、整粒机，不同的设备生产的颗粒控制较难，重现性差；避免了采用热熔技术，把阿哌沙班原料加入热的聚乙二醇中分散，固化冷却后粉碎，得阿哌沙班固体分散体，大生产上对车间的要求比较高，需要配置带搅拌的既可加热又带冷却功能的设备，还需要减压干燥设备。采用粉末直接压片技术，与常规湿法制粒压片技术和干法制粒压片技术相比，缩短了生产工艺，提高生产效率，利于规模化生产，其粉末直接压片技术对设备的要求低，只需要粉粹机、混合机和压片机。所以本制备工艺可操作性强，能满足大生产要求，对设备要求低，一般的口服固体生产车间都能实施。研制中对粉末的粒度进行了考察，D90不大于25μm，对制剂的质量没有影响。因阿哌沙班是多晶型，制剂过程中对晶型进行考察，晶型稳定。本品中试3批按研究的质量标准进行了稳定性考察，影响因素、加速及长期12月试验的结果与0月试验结果比较基本一致，所以暂将本品有效期定为24个月，密封保存。长期试验还在进行中，以最终确定本品的有效期。
结束语
阿哌沙班片目前在国内还没有正式生产和销售，该药品在临床应用效果较好，受到很多医生的青睐，为满足我国医药市场对该药品的需求，本文对其的制备工艺以及质量标准进行了研究，得出可还实践应用的制备工艺，但在阿哌沙班片的制备过程中，还需通知好药品溶液制作的相关细则，避免出现事故，以加快阿哌沙班片在我国市场的推广应用。
参考文献
[1]高雅莉.阿哌沙班[J].中国药物化学杂志，2013，23（3）：251-254.
[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].2010年版.二部.北京：化学工业出版社，2010附录：85-87.
[3]王磊，钟静芬，时惠麟.口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班的临床研究进展[J].上海医药，2012，33（17）：17-20.
[4]张先龙.新型口服抗凝药物阿哌沙班[J].中华关节外科杂志，2014，8（4）：543-546.
[5]黄朝霞.粉末直接压片工艺的进展[J].现代食品与药品杂志，2007，17（5）：31-36.
[6]刘春平，全向阳，王超.粉末直接压片法概述及其应用思考[J].北方药学，2012，9（9）：27-28.
摘 要：目的：对阿哌沙班片进行研制，对其质量控制标准进行制订。方法 对厨房筛选以及工艺进行研究，对最佳处方以及工艺予以确定，进行阿哌沙班片进行制备，同时建立高效液相色谱法进行质量分析。结果：阿哌沙班片的外观、可压性、脆碎度以及崩解程度都比较好，含量测定方法平均回收率都在99.6%以上，RSD为0.58%，精密度为0.86%，在浓度为0.01055-131.8608μg范围内，阿哌沙班浓度和峰面积呈现线性关系。阿哌沙班在色谱条件下，和有关物质杂质的分离效果良好。结论：在阿哌沙班片的处方相对合理，且制备工艺相对稳定下，质量控制方法相对可靠，可以推广使用。
关键词：阿哌沙班片；高效液相色谱法；制备工艺；含量测定；质量标准
由百时美施贵宝公司与辉瑞公司共同开发的阿哌沙班凝血因子Xa，其可逆性以及选择性位点抑制剂，能够和凝血因子Xa活性位点直接结合。阿哌沙班片在欧洲药品监管机构被批准应用，主要用于膝关节置换术以及预防接受择期髋关节，在成年患者中应用较多，通常都应用于静脉血栓栓塞症治愈上。阿哌沙班片目前在国内还没有医药企业生产与销售，为了满足市场对该药品的需求，对阿哌沙班片的制备工艺进行研究。
1 仪器与试药
本研究采用的仪器主要有以下几种，泰州市黎明制药机械有限公司生产的SF-320高效粉碎机；天津大学无线电厂生产的ZRS-8G智能溶出实验仪；江阴市俊朗机械设备有限公司生产的VH-300混合机；兴化市祥和只要机械有限公司生产的ZP11A旋转压片机；广东香山衡器集团有限公司生产的ACS-30-JC11电子秤；梅特勒-托利多公司生产的MS十万分之一电子分析天平；上海黄海药检仪器厂生产的LB-812A崩解儀；上海黄海药检仪器厂生产的CJY-300B脆碎度仪；北京普析通用仪器有限责任公司生产的TU-1901紫外可见分光光度计等等。
阿哌沙班片为成都克莱蒙医药科技有效公司研制的规格为2.5mg的药品，批号为20140301-20140306；成都克莱蒙医药科技有限公司研制的阿哌沙班，含量为99.9%，批号为AP130901；阿哌沙班各类杂质也是由成都克莱蒙医药科技有限公司研制；还有美国施贵宝制药有限公司研制的阿哌沙班片，规格为每片2.5mg，批号为3A77589，物理规格：厚度2.9mm，直径6mm，每片重量为100mg。还有美国Merck公司生产的无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、以及微晶纤维素；还有超纯水以及醋酸铵等。
2 方法与结果
2.1 处方设计及工艺研究
本文选用的阿哌沙班片用药方式是参照临床常用计量来设定的，阿哌沙班片是小剂量片剂，辅料选用的是可压性、流动性以及润滑性好的物料，然后直接对粉末辅料进行压片技术，让片剂的崩解性能以及难容性药物片剂溶出速度得以提高。国外产品2.5mg处方中，所用的辅料是无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素以及硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠，本研究所选用的辅料和国外的一致，没有差异。
阿哌沙班片制备工艺：对阿哌沙班进行称取，将处方量的药剂和定量的无水乳糖混合在一起，粉碎后过120目筛，分别将剩余量的微晶纤维素、无水乳糖以及交联羧甲基纤维素钠过50目筛，再将硬脂酸镁以及十二烷基硫酸钠过120目筛。再过筛之后，将阿哌沙班无水乳糖粉剂同十二烷基硫酸钠进行混合，然后再加入无水乳糖进行混合，最后和微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素钠进行多向运动混合，依据标示含量进行压片。
包薄膜衣：在进行薄膜衣预混剂加工时，要加入纯化水进行充分搅拌，然后配制成15%包衣液，再将压好的素片放在包衣锅内，利用包衣液包衣，待干燥后即可。
对各处方压片状样品进行考察，从外观性状、脆碎度、崩解时限以及粉末流动性等形状观察，选定合理的处方以及制备工艺。
2.2 质量标准研究
2.2.1 性状小试、中试
按处方6及工艺生产各3批并包衣，其性状均为去除包衣后显白色或类白色。稳定性试验结果亦显示其性状为去除包衣后显白色或类白色，阿哌沙班为类白色结晶性粉末，故拟订性状为：本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
2.2.2 鉴别
参照阿哌沙班片进口注册标准[7]（标准号：JX20120076）的鉴别项：取含量测定项下的溶液，照含量测定项下的高效液相色谱条件进行实验，供试品主成分峰的保留时间应与阿哌沙班对照品主成分峰的保留时间一致。由于高效液相色谱法（HPLC）对化合物具有较高的鉴别性，故在本品质量标准中收载此项鉴别。
2.2.3 含量测定
用高效液相色谱法与紫外分光光度法比较进行阿哌沙班含量测定研究，通过方法学验证，证明高效液相色谱法精密度、稳定性均好，且不受辅料、杂质等的干扰，能准确定量测定，故阿哌沙班含量测定采用了高效液相色谱法。阿哌沙班片也参照阿哌沙班含量测定的高效液相色谱法进行，并用方法学验证其可行性。
3 讨论
本品粉末直接压片包薄膜衣工艺是通过混合粉碎技術，使阿哌沙班与可溶性材料充分混合，在体内溶出时，利用水溶性材料的快速溶解带动主药的溶解，提高主药的快速溶出，从而增加药物的生物利用度。避免了湿法制粒的不足，生产工艺复杂，生产周期相对较长，需要湿法制粒机、流化床或干燥机、整粒机等，生产成本相对较高；避免了干法制粒需要干法制粒机、整粒机，不同的设备生产的颗粒控制较难，重现性差；避免了采用热熔技术，把阿哌沙班原料加入热的聚乙二醇中分散，固化冷却后粉碎，得阿哌沙班固体分散体，大生产上对车间的要求比较高，需要配置带搅拌的既可加热又带冷却功能的设备，还需要减压干燥设备。采用粉末直接压片技术，与常规湿法制粒压片技术和干法制粒压片技术相比，缩短了生产工艺，提高生产效率，利于规模化生产，其粉末直接压片技术对设备的要求低，只需要粉粹机、混合机和压片机。所以本制备工艺可操作性强，能满足大生产要求，对设备要求低，一般的口服固体生产车间都能实施。研制中对粉末的粒度进行了考察，D90不大于25μm，对制剂的质量没有影响。因阿哌沙班是多晶型，制剂过程中对晶型进行考察，晶型稳定。本品中试3批按研究的质量标准进行了稳定性考察，影响因素、加速及长期12月试验的结果与0月试验结果比较基本一致，所以暂将本品有效期定为24个月，密封保存。长期试验还在进行中，以最终确定本品的有效期。
结束语
阿哌沙班片目前在国内还没有正式生产和销售，该药品在临床应用效果较好，受到很多医生的青睐，为满足我国医药市场对该药品的需求，本文对其的制备工艺以及质量标准进行了研究，得出可还实践应用的制备工艺，但在阿哌沙班片的制备过程中，还需通知好药品溶液制作的相关细则，避免出现事故，以加快阿哌沙班片在我国市场的推广应用。
参考文献
[1]高雅莉.阿哌沙班[J].中国药物化学杂志，2013，23（3）：251-254.
[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].2010年版.二部.北京：化学工业出版社，2010附录：85-87.
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[5]黄朝霞.粉末直接压片工艺的进展[J].现代食品与药品杂志，2007，17（5）：31-36.
[6]刘春平，全向阳，王超.粉末直接压片法概述及其应用思考[J].北方药学，2012，9（9）：27-28.