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【摘要】抗栓治疗是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）治疗的基石之一，目前临床指南推荐所有行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者均应接受双联抗血小板治疗（DAPT），即由阿司匹林和一种P2Y12受体拮抗剂组成的抗血小板治疗。氯吡格雷是目前临床上运用最为广泛的P2Y12受体拮抗剂，此外还有一些抗血小板作用更强的新型P2Y12受体拮抗剂，包括普拉格雷和替格瑞洛。
【关键词】基因检测;个体化抗血小板;治疗
由于基因多态性、患者依从性、药物相互作用以及疾病相互作用等原因，患者对于P2Y12受体拮抗剂的反应存在个体差异性，并不是所有接受DAPT的患者都能获得理想的疗效[1]。据统计，约25%服用氯吡格雷的患者血小板抑制率未达标。如何制定更加精准的PCI术后个体化抗血小板治疗方案一直是临床上关注的焦点，基因多态性检测是目前普遍采用的方法之一，但对于是否能够依据基因监测的结果指导可行性治疗存在一定争议[2]。本文结合近年的临床研究证据对基因检测指导下的抗血小板治疗进展进行综述。
1氯吡格雷代谢通路相关基因
基因多态性是患者对药物的反应存在个体差异性的重要原因之一。基因多态性与抗血小板治疗的相关研究多集中在应用最为广泛的氯吡格雷。氯吡格雷是噻吩并吡啶前体药物，药物经肠道吸收后需经过多种肝药酶的氧化作用转化成活性硫醇代谢物，才能进一步发挥药效。转化过程分为两步，首先催化代谢为2-氧-氯吡格雷（2-oxoclopidogrel），再生成活性硫醇代谢物，整个过程中都有CYP2C19参与，且发挥了主要作用，因此可以认为CYP2C19是影响体内氯吡格雷代谢的关键物质。此外，氯吡格雷代谢还受ABCB1、PON-1和ITGB3等基因的影响，但相关研究较少。
2CYP2C19功能缺失基因对抗血小板疗效的影响
CYP2C19不同基因型的分布差异较大，其中*1、*2、*3和*17所占比例较高，且在不同人群中不同基因型的分布特点也有所不同。例如，CYP2C19*2等位基因在黄种人、白种人和黑种人中的分布频率分别为29%、12%和15%，在东亚人群中，CYP2C19*17等位基因的频率很低，约1.3%。在各类等位基因中，*1为功能正常的等位基因，*2～*8为功能缺失或是减低的等位基因，*17为功能增强的等位基因。目前有诸多证据表明CYP2C19功能缺失的等位基因与接受氯吡格雷治疗患者的血栓不良事件发生风险密切相关。但受样本量、受试者人种及受试者临床特点等因素的影响，CYP2C19功能缺失等位基因对患者临床预后影响的大小在各研究间也有所差异。荟萃分析综合了31项相关研究的数据后分析发现，携带1个或1个以上功能缺失的CTP2C19等位基因的人群发生心血管不良事件的风险要较正常人群上升18%。Collet等研究纳入了259例年龄<45岁的心肌梗死后服用氯吡格雷的患者，跟踪随访发现携带功能缺失的等位基因的人群发生血栓性不良事件风险是正常人群的3.69倍，而支架内血栓风险是正常人群的6.02倍。
3基因检测与个体化抗血小板治疗相关研究
2010年美国食品药品监督管理局曾发布“黑框警告”，提醒临床医生部分患者存在氯吡格雷抵抗，CYP2C19功能缺失的等位基因会导致应用氯吡格雷后出现不良事件的风险增加，应更换药物。2013年的临床药物基因组学指南也建议CYP2C19功能缺失序列携带者应选用抗血小板活性更强且不受CYP2C19基因多态性影响的普拉格雷或替格瑞洛而非氯吡格雷。2017年欧洲心脏病协会的冠心病DAPT指南认为尚无随机对照试验提示基因多态性的检测可帮助制定抗血小板治疗策略并带来获益，且患者对氯吡格雷反应的个体差异性中仅6%～12%可归因为基因多态性，还存在其他影响药物治疗效果的关键因素，因此并不推荐为制定个体化的抗血小板治疗方案而常规进行基因多态性检测，但对于心梗后再发不良事件的患者可考虑行基因多态性检测。
除更换为更强效的药物外，增加氯吡格雷的负荷或维持剂量也是个体化抗血小板治疗方案之一。ELEVATETIMI 56研究是一项双盲随机对照试验，对333例PCI术后患者进行了CYP2C19基因多态性的检测，其中非功能缺失等位基因携带者分别服用75 mg和150 mg维持剂量的氯吡格雷各1个月，功能缺失等位基因携带者分别服用75 mg、150 mg、225 mg和300 mg维持剂量的氯吡格雷各2周，记录服药期间VerifyNow法测得的血小板反应性及不良事件发生率。结果显示，对于功能缺失等位基因杂合子的患者，225 mg和300 mg的氯吡格雷可使血小板反应性降低至和正常人群服用75 mg氯吡格雷时相当的水平，但是对于纯合子的携带者，即使服用300 mg维持剂量的氯吡格雷，其血小板反应性仍然明显高于正常人群。但该研究未提供受试者的临床结果相关信息。目前尚缺乏基于CYP2C19基于多态性检测而调整氯吡格雷剂量的相关随机对照临床研究，增加氯吡格雷劑量能否改善功能缺失等位基因携带者的临床结果及剂量增加至多少才能带来获益还有待进一步验证[2]。
4结束语
精准的的个体化治疗是未来药物治疗发展的方向，抗血小板治疗由于需要综合考虑、权衡患者自身的出血与血栓危险因素，不恰当的药物治疗方案会导致出血或血栓不良事件风险的增加，因此个体化的用药显得尤为重要。但目前支持基因多态性检测用于指导抗血小板治疗方案的临床证据较少。随着基因多态性检测手段的不断发展，以及相关临床研究的进一步深入，无疑能在患者临床特征的基础之上帮助制定更为合理的抗血小板药物治疗方案，为患者预后带来更多获益。
参考文献：
[1]席子惟，刘巍，高雅楠，等.基因检测与个体化抗血小板治疗相关研究进展[J].中国循证心血管医学杂志，2019，11（11）：1403-1405.
[2]袁德山，袁晋青.冠心病患者中基于基因检测的个体化抗血小板治疗最新研究进展[J].心血管病学进展，2019，40（6）：841-844.
【关键词】基因检测;个体化抗血小板;治疗
由于基因多态性、患者依从性、药物相互作用以及疾病相互作用等原因，患者对于P2Y12受体拮抗剂的反应存在个体差异性，并不是所有接受DAPT的患者都能获得理想的疗效[1]。据统计，约25%服用氯吡格雷的患者血小板抑制率未达标。如何制定更加精准的PCI术后个体化抗血小板治疗方案一直是临床上关注的焦点，基因多态性检测是目前普遍采用的方法之一，但对于是否能够依据基因监测的结果指导可行性治疗存在一定争议[2]。本文结合近年的临床研究证据对基因检测指导下的抗血小板治疗进展进行综述。
1氯吡格雷代谢通路相关基因
基因多态性是患者对药物的反应存在个体差异性的重要原因之一。基因多态性与抗血小板治疗的相关研究多集中在应用最为广泛的氯吡格雷。氯吡格雷是噻吩并吡啶前体药物，药物经肠道吸收后需经过多种肝药酶的氧化作用转化成活性硫醇代谢物，才能进一步发挥药效。转化过程分为两步，首先催化代谢为2-氧-氯吡格雷（2-oxoclopidogrel），再生成活性硫醇代谢物，整个过程中都有CYP2C19参与，且发挥了主要作用，因此可以认为CYP2C19是影响体内氯吡格雷代谢的关键物质。此外，氯吡格雷代谢还受ABCB1、PON-1和ITGB3等基因的影响，但相关研究较少。
2CYP2C19功能缺失基因对抗血小板疗效的影响
CYP2C19不同基因型的分布差异较大，其中*1、*2、*3和*17所占比例较高，且在不同人群中不同基因型的分布特点也有所不同。例如，CYP2C19*2等位基因在黄种人、白种人和黑种人中的分布频率分别为29%、12%和15%，在东亚人群中，CYP2C19*17等位基因的频率很低，约1.3%。在各类等位基因中，*1为功能正常的等位基因，*2～*8为功能缺失或是减低的等位基因，*17为功能增强的等位基因。目前有诸多证据表明CYP2C19功能缺失的等位基因与接受氯吡格雷治疗患者的血栓不良事件发生风险密切相关。但受样本量、受试者人种及受试者临床特点等因素的影响，CYP2C19功能缺失等位基因对患者临床预后影响的大小在各研究间也有所差异。荟萃分析综合了31项相关研究的数据后分析发现，携带1个或1个以上功能缺失的CTP2C19等位基因的人群发生心血管不良事件的风险要较正常人群上升18%。Collet等研究纳入了259例年龄<45岁的心肌梗死后服用氯吡格雷的患者，跟踪随访发现携带功能缺失的等位基因的人群发生血栓性不良事件风险是正常人群的3.69倍，而支架内血栓风险是正常人群的6.02倍。
3基因检测与个体化抗血小板治疗相关研究
2010年美国食品药品监督管理局曾发布“黑框警告”，提醒临床医生部分患者存在氯吡格雷抵抗，CYP2C19功能缺失的等位基因会导致应用氯吡格雷后出现不良事件的风险增加，应更换药物。2013年的临床药物基因组学指南也建议CYP2C19功能缺失序列携带者应选用抗血小板活性更强且不受CYP2C19基因多态性影响的普拉格雷或替格瑞洛而非氯吡格雷。2017年欧洲心脏病协会的冠心病DAPT指南认为尚无随机对照试验提示基因多态性的检测可帮助制定抗血小板治疗策略并带来获益，且患者对氯吡格雷反应的个体差异性中仅6%～12%可归因为基因多态性，还存在其他影响药物治疗效果的关键因素，因此并不推荐为制定个体化的抗血小板治疗方案而常规进行基因多态性检测，但对于心梗后再发不良事件的患者可考虑行基因多态性检测。
除更换为更强效的药物外，增加氯吡格雷的负荷或维持剂量也是个体化抗血小板治疗方案之一。ELEVATETIMI 56研究是一项双盲随机对照试验，对333例PCI术后患者进行了CYP2C19基因多态性的检测，其中非功能缺失等位基因携带者分别服用75 mg和150 mg维持剂量的氯吡格雷各1个月，功能缺失等位基因携带者分别服用75 mg、150 mg、225 mg和300 mg维持剂量的氯吡格雷各2周，记录服药期间VerifyNow法测得的血小板反应性及不良事件发生率。结果显示，对于功能缺失等位基因杂合子的患者，225 mg和300 mg的氯吡格雷可使血小板反应性降低至和正常人群服用75 mg氯吡格雷时相当的水平，但是对于纯合子的携带者，即使服用300 mg维持剂量的氯吡格雷，其血小板反应性仍然明显高于正常人群。但该研究未提供受试者的临床结果相关信息。目前尚缺乏基于CYP2C19基于多态性检测而调整氯吡格雷剂量的相关随机对照临床研究，增加氯吡格雷劑量能否改善功能缺失等位基因携带者的临床结果及剂量增加至多少才能带来获益还有待进一步验证[2]。
4结束语
精准的的个体化治疗是未来药物治疗发展的方向，抗血小板治疗由于需要综合考虑、权衡患者自身的出血与血栓危险因素，不恰当的药物治疗方案会导致出血或血栓不良事件风险的增加，因此个体化的用药显得尤为重要。但目前支持基因多态性检测用于指导抗血小板治疗方案的临床证据较少。随着基因多态性检测手段的不断发展，以及相关临床研究的进一步深入，无疑能在患者临床特征的基础之上帮助制定更为合理的抗血小板药物治疗方案，为患者预后带来更多获益。
参考文献：
[1]席子惟，刘巍，高雅楠，等.基因检测与个体化抗血小板治疗相关研究进展[J].中国循证心血管医学杂志，2019，11（11）：1403-1405.
[2]袁德山，袁晋青.冠心病患者中基于基因检测的个体化抗血小板治疗最新研究进展[J].心血管病学进展，2019，40（6）：841-844.