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摘要：目的 系统评价硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗中国人群多发性骨髓瘤的疗效及安全性。方法 计算机检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、PubMed、EMBase、Medline、Cochrane图书馆。收集硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松（Velcade/Thalidomide /Dexamethasone，VTD）对比传统化疗方案治疗多发性骨髓瘤的随机对照试验RCT，对符合纳入标准的临床研究进行质量评价和资料提取后，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入18项RCT，合计患者920名。Meta结果显示VTD组患者的完全缓解率[OR=0.47，95%CI（0.28，0.80），P=0.005];部分缓解[OR=0.59，95%CI（0.45，0.78），P=0.0002];总有效率[OR=0.22，95%CI（0.16，0.31），P<0.00001]均高于传统化疗方案组，差异有统计学意义。结论 硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤的疗效及安全性较好，但由于纳入研究的质量等限制，所以结论有待进一步加以验证。
关键词：硼替佐米;沙利度胺;地塞米松;多发性骨髓瘤;疗效;安全性;Meta分析
【中图分类号】R713 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）01-017-03
ABSTRACT： OBJECTIVE： To systematically review the efficacy and safety of bortezomib combined with thalidomide and dexamethasone for treating Multiple Myeloma （MM） in Chinese population. METHODS： The CJFD. VIP， PubMed， EMBase， Medline and Cochrance Library were retrieved to collect the randomized controlled trials （RCT） of bortezomib combined with thalidomide and dexamethasone （VTD） for treating MM. After the quality evaluation and information collection of clinical studies with inclusion criteria. RevMan5.3 software was conducted for Meta-analysis. RESULT： There were totally 18 RCTs involving 920 patients. Meta-analysis results showed that the bortezomib group of patients with complete remission rate [OR=0.47，95%CI（0.28，0.80），P=0.005]，Partial remission rate [OR=0.59，95%CI（0.45， 0.78），P=0.0002]，Response rate [OR=3.06，95%CI（2.40，3.91），P<0.00001）]in test group were significantly higher than the traditional regimen. CONCLUSIONS： Bortezomib combined with thalidomide and dexamethasone has good curative effect and safety of MM， but as a result into the study of sample quality， so the conclusion remains to be further verified.
KEYWORDS： Bortezomib; thalidomide; dexamethasone; Multiple Myeloma; Efficacy; Safety; Meta-analysis
多發性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈[1]。传统治疗方案大多以长春新碱+阿霉素+地塞米松（Vincristine/Adriamycin/Dexamethasone， VAD）为主。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，可显著增强某些化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较小[2]。2003年，美国FDA批准其用于多发性骨髓瘤的治疗，临床常与传统化疗药物联合使用，并取得较好的疗效。本文对国内外已公开发表的硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗中国人群多发性骨髓瘤的疗效及安全性的随机对照试验（RCT）进行Meta分析，以为其临床应用提供循证依据。
1 资料与方法 1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 国内外已公开发表的随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象 经确诊为多发性骨髓瘤的中国患者，性别与年龄不限。
1.1.3 干预措施 治疗组患者给予VTD方案（V：硼替佐米;T：沙利度胺;D：地塞米松）进行治疗;对照组患者给予传统化疗方案进行治疗。
1.1.4 结局指标 以多发性骨髓瘤的完全缓解率、部分缓解率以及总有效率为主要疗效结局指标。以不良反应发生率为安全性结局指标。
1.1.5 排除标准 排除标准包括：（1）不符合纳入标准;（2）重复发表的文献;（3）未设置对照试验;（4）试验设计不严谨;（5）实验结果不符合要求或试验数据无法单独提取。
1.2 检索方法 计算机检索PubMed、EMBase、Medline、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库。检索时限为2005年1月至2017年6月。英文检索词为：“Bortezomib”“Multiple myeloma”“VTD”“China”;中文检索词为：“硼替佐米”“沙利度胺”“地塞米松”“多发性骨髓瘤”。
1.3 资料提取和质量评价
1.3.1 资料提取由两位评价员独立进行。首先阅读文章题目与摘要，将与纳入标准明显不符合的试验排除后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否最终纳入。然后两位评价员交叉核对纳入试验的结果。意见不一致时通过讨论或征求第三方意见解决。提取内容包括：①纳入研究的基本信息：文献名称、作者、来源、国家等;②文献特征：试验设计、随访时间、随机化方法、分配方案隐藏方法、盲法等;③干预措施;④结局指标：纳入研究中报道的所有结局指标;⑤研究结果：定性结果、定量结构、不良反应事件。
1.3.2 质量评价由两位研究者根据Cochrane5.1系统评价员手册和Jadad修订后的评分表制订方法学质量评价表，对所有纳入研究进行评分。具体包括以下4项内容：（1）随机序列的产生：清楚2分，不清楚1分，不恰当0分;（2）随机化隐藏：恰当为2分，不清楚1分，不恰当0分;（3）盲法：恰当为2分，不清楚1分，不恰当0分;（4）退出与失访：描述为1分，未描述为0分。总分为7分，其中0份为非随机，1-3分为低质量研究，产生偏倚风险较大;4-5分为中等质量研究，6-7分为高质量研究。
1.4 统计学方法采用Cochrane协作网提供的Rev Man5.3统计软件进行统计学分析。计量资料采用均数差（Mean Difference，MD），计数资料采用相对危险度（Relative Risk，RR），两者均以95%可信区间（Credibility Interval，CI）表示并进行同质性检验。如果各研究间无统计学异质性（P>0.05，I?<50%），采用固定效应模型对各研究进行Meta分析;反之，则采用随机效应模型进行分析。异质性明显时首先分析异质性来源。对不能应用随机效应模型的试验，进行描述性分析。
2 结果
2.1 纳入研究基本信息 按照相应检索词进行检索，共检出文献689篇，通过阅读文献题目、摘要、排除重复后得到文献24篇，进一步删除不符合试验纳入标准及设计标准后最终纳入18篇RCT，合计920名患者，其中对照组450名，治疗组470名。其中17人失访。纳入研究基本信息见表1。
结局指标：A 完全缓解率（CR）B 接近完全缓解率（nCR） C 部分缓解率（PR）
D 非常好的部分缓解率（VGPR） E 总有效率（ORR）
2.2 Meta分析结果
2.2.1 完全缓解率（Complete Remission， CR） 本文中，笔者将完全缓解率（CR）、接近完全缓解率（near Complete Remission，nCR）合并为完全缓解率（CR）。合计920名患者，各研究间有统计学异质性，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示在患者完全缓解率方面有统计学意义[OR=0.47，95%CI（0.28， 0.80），P=0.002）]。
2.2.2 部分缓解率（Partial Remission， PR） 本文中，笔者将部分缓解率（PR）、非常好的部分缓解率（Very Good Partial Remission， VGPR）合并为部分缓解率（PR）。合计920名患者，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示患者在部分缓解率方面有统计学意义[OR=0.59，95%CI（0.45， 0.78），P=0.0002]。
2.2.3 总有效率（Overall Response Rate，ORR）總有效率[21]（ORR）（%） =[完全缓解（CR） + 接近完全缓解（nCR）+ 非常好的部分缓解（VGPR）+部分缓解（PR）]/总例数×100%。合计920名患者，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示患者在总有效率方面有统计学意义[OR=0.22，95%CI（0.16， 0.31），P<0.00001]。
2.3 不良反应发生情况 纳入的18项研究中有16[1，2，3，4，5，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，18，19，20]项提到临床试验的不良反应，常见不良反应表现为肺部感染、带状疱疹、白细胞减少、血小板减少、周围神经病变、肠胃道反应、乏力、便秘、皮疹、嗜睡等。其中两项研究[4，5]提到因严重不良反应引起死亡的案例，1例VTD方案治疗4个疗程达PR，但后期乙肝复发，因肝性脑病死亡; 1例出现4 级神经毒性，该患者曾经VAD方案治疗2个疗程无效，改用VDT 方案化疗2个疗程后仍无反应，并出现严重的神经毒性，后死于肺部感染。 2.4 漏斗图分析 纳入研究的各个疗效指标不存在异质性，采用固定效应模型，针对VTD治疗组与传统化疗药物对照组的总有效率进行发表偏倚风险分析，如图1。漏斗图显示，左右基本对称，发表偏倚分较低。同时，纳入研究的方法学质量水平较均匀，质量均较低，故未进行敏感性分析。
3 讨论
3.1 治疗组与对照组对比分析结果 本系统评价共纳入18项RCT，合计患者共920人。本次研究分别对各项RCT的完全缓解率、部分缓解率、总有效率以及不同给药方式和不同疗程的疗效指标进行了Meta分析。结果显示VTD组的完全缓解率、部分缓解率、总有效率均高于传统化疗药物治疗方案组，且差异有统计学意义，说明VTD治疗组的疗效较传统化疗药物好。
3.2 不良反应 本次纳入研究的RCT中共有16项提到临床治疗中的不良反应，其中与VTD方案有关的不良反应包括肺部感染、带状疱疹、白细胞减少、血小板减少、周围神经病变、肠胃道反应、乏力、便秘、皮疹、嗜睡等，5项研究提到了不良反应的救治：上述反應经过对症处理、延长化疗间歇期可减轻或恢复正常。还有一例乙肝患者接受VTD方案治疗4个疗程达PR，但后期乙肝复发，因肝性脑病死亡，因此建议乙肝患者在治疗MM时应谨慎使用VTD方案。
3.3 Meta分析的局限性 本次纳入研究的文献的Jadad评分为3-5，平均为3.28，多为中等质量及低质量的研究。虽然一部分研究提及采用了随机对照，但其中一些研究没有明确说明随机的具体方法，也未实现盲法和随机性隐藏，这些都有可能使结果发生偏倚，导致研究质量的下降。
综上所述，针对中国人群多发性骨髓瘤的治疗，静脉和皮下给药、4疗程及4疗程以上的VTD方案疗效及安全性较好，对于乙肝患者，联合治疗方案应该慎用。
参考文献：
[1]中国医师协会血液科医师分会，中华医学会血液学分会，中医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤诊治指南（2017年修订）[J].中华内科杂志，2017，56（11）：866-870.
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[4]吴学琼，黄丽芳，田野等.硼替佐米为主的化疗方案治疗多发性骨髓瘤50例临床分析[J].内科急危重症杂志，2011，17（5）：290-292.
[5]袁红建，孙善芳，潘怀富.硼替佐米联合地塞米松、沙利度胺方案治疗多发性骨髓瘤的疗效[J].临床医学，2012，32（11）：3840.
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[8]毛静珏，孙鸿丽，王婧等.VTD方案与VAD方案治疗老年多发性骨髓瘤临床观察[J].天津医药，2012，40（1）：81-82.
[9]刘蕾，王凌云，胡晓彦.31例多发性骨髓瘤患者应用硼替佐米联合化疗与常规化治疗的临床分析[J].现代诊断与治疗，2013，24（7）：1586-1587.
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[12]董丽华，杨鹏春，戴迟兵.硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗初治多发性骨髓瘤30例[J].医药导报，2015，34（6）：746-748.
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关键词：硼替佐米;沙利度胺;地塞米松;多发性骨髓瘤;疗效;安全性;Meta分析
【中图分类号】R713 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）01-017-03
ABSTRACT： OBJECTIVE： To systematically review the efficacy and safety of bortezomib combined with thalidomide and dexamethasone for treating Multiple Myeloma （MM） in Chinese population. METHODS： The CJFD. VIP， PubMed， EMBase， Medline and Cochrance Library were retrieved to collect the randomized controlled trials （RCT） of bortezomib combined with thalidomide and dexamethasone （VTD） for treating MM. After the quality evaluation and information collection of clinical studies with inclusion criteria. RevMan5.3 software was conducted for Meta-analysis. RESULT： There were totally 18 RCTs involving 920 patients. Meta-analysis results showed that the bortezomib group of patients with complete remission rate [OR=0.47，95%CI（0.28，0.80），P=0.005]，Partial remission rate [OR=0.59，95%CI（0.45， 0.78），P=0.0002]，Response rate [OR=3.06，95%CI（2.40，3.91），P<0.00001）]in test group were significantly higher than the traditional regimen. CONCLUSIONS： Bortezomib combined with thalidomide and dexamethasone has good curative effect and safety of MM， but as a result into the study of sample quality， so the conclusion remains to be further verified.
KEYWORDS： Bortezomib; thalidomide; dexamethasone; Multiple Myeloma; Efficacy; Safety; Meta-analysis
多發性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈[1]。传统治疗方案大多以长春新碱+阿霉素+地塞米松（Vincristine/Adriamycin/Dexamethasone， VAD）为主。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，可显著增强某些化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较小[2]。2003年，美国FDA批准其用于多发性骨髓瘤的治疗，临床常与传统化疗药物联合使用，并取得较好的疗效。本文对国内外已公开发表的硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗中国人群多发性骨髓瘤的疗效及安全性的随机对照试验（RCT）进行Meta分析，以为其临床应用提供循证依据。
1 资料与方法 1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 国内外已公开发表的随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象 经确诊为多发性骨髓瘤的中国患者，性别与年龄不限。
1.1.3 干预措施 治疗组患者给予VTD方案（V：硼替佐米;T：沙利度胺;D：地塞米松）进行治疗;对照组患者给予传统化疗方案进行治疗。
1.1.4 结局指标 以多发性骨髓瘤的完全缓解率、部分缓解率以及总有效率为主要疗效结局指标。以不良反应发生率为安全性结局指标。
1.1.5 排除标准 排除标准包括：（1）不符合纳入标准;（2）重复发表的文献;（3）未设置对照试验;（4）试验设计不严谨;（5）实验结果不符合要求或试验数据无法单独提取。
1.2 检索方法 计算机检索PubMed、EMBase、Medline、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库。检索时限为2005年1月至2017年6月。英文检索词为：“Bortezomib”“Multiple myeloma”“VTD”“China”;中文检索词为：“硼替佐米”“沙利度胺”“地塞米松”“多发性骨髓瘤”。
1.3 资料提取和质量评价
1.3.1 资料提取由两位评价员独立进行。首先阅读文章题目与摘要，将与纳入标准明显不符合的试验排除后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否最终纳入。然后两位评价员交叉核对纳入试验的结果。意见不一致时通过讨论或征求第三方意见解决。提取内容包括：①纳入研究的基本信息：文献名称、作者、来源、国家等;②文献特征：试验设计、随访时间、随机化方法、分配方案隐藏方法、盲法等;③干预措施;④结局指标：纳入研究中报道的所有结局指标;⑤研究结果：定性结果、定量结构、不良反应事件。
1.3.2 质量评价由两位研究者根据Cochrane5.1系统评价员手册和Jadad修订后的评分表制订方法学质量评价表，对所有纳入研究进行评分。具体包括以下4项内容：（1）随机序列的产生：清楚2分，不清楚1分，不恰当0分;（2）随机化隐藏：恰当为2分，不清楚1分，不恰当0分;（3）盲法：恰当为2分，不清楚1分，不恰当0分;（4）退出与失访：描述为1分，未描述为0分。总分为7分，其中0份为非随机，1-3分为低质量研究，产生偏倚风险较大;4-5分为中等质量研究，6-7分为高质量研究。
1.4 统计学方法采用Cochrane协作网提供的Rev Man5.3统计软件进行统计学分析。计量资料采用均数差（Mean Difference，MD），计数资料采用相对危险度（Relative Risk，RR），两者均以95%可信区间（Credibility Interval，CI）表示并进行同质性检验。如果各研究间无统计学异质性（P>0.05，I?<50%），采用固定效应模型对各研究进行Meta分析;反之，则采用随机效应模型进行分析。异质性明显时首先分析异质性来源。对不能应用随机效应模型的试验，进行描述性分析。
2 结果
2.1 纳入研究基本信息 按照相应检索词进行检索，共检出文献689篇，通过阅读文献题目、摘要、排除重复后得到文献24篇，进一步删除不符合试验纳入标准及设计标准后最终纳入18篇RCT，合计920名患者，其中对照组450名，治疗组470名。其中17人失访。纳入研究基本信息见表1。
结局指标：A 完全缓解率（CR）B 接近完全缓解率（nCR） C 部分缓解率（PR）
D 非常好的部分缓解率（VGPR） E 总有效率（ORR）
2.2 Meta分析结果
2.2.1 完全缓解率（Complete Remission， CR） 本文中，笔者将完全缓解率（CR）、接近完全缓解率（near Complete Remission，nCR）合并为完全缓解率（CR）。合计920名患者，各研究间有统计学异质性，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示在患者完全缓解率方面有统计学意义[OR=0.47，95%CI（0.28， 0.80），P=0.002）]。
2.2.2 部分缓解率（Partial Remission， PR） 本文中，笔者将部分缓解率（PR）、非常好的部分缓解率（Very Good Partial Remission， VGPR）合并为部分缓解率（PR）。合计920名患者，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示患者在部分缓解率方面有统计学意义[OR=0.59，95%CI（0.45， 0.78），P=0.0002]。
2.2.3 总有效率（Overall Response Rate，ORR）總有效率[21]（ORR）（%） =[完全缓解（CR） + 接近完全缓解（nCR）+ 非常好的部分缓解（VGPR）+部分缓解（PR）]/总例数×100%。合计920名患者，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示患者在总有效率方面有统计学意义[OR=0.22，95%CI（0.16， 0.31），P<0.00001]。
2.3 不良反应发生情况 纳入的18项研究中有16[1，2，3，4，5，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，18，19，20]项提到临床试验的不良反应，常见不良反应表现为肺部感染、带状疱疹、白细胞减少、血小板减少、周围神经病变、肠胃道反应、乏力、便秘、皮疹、嗜睡等。其中两项研究[4，5]提到因严重不良反应引起死亡的案例，1例VTD方案治疗4个疗程达PR，但后期乙肝复发，因肝性脑病死亡; 1例出现4 级神经毒性，该患者曾经VAD方案治疗2个疗程无效，改用VDT 方案化疗2个疗程后仍无反应，并出现严重的神经毒性，后死于肺部感染。 2.4 漏斗图分析 纳入研究的各个疗效指标不存在异质性，采用固定效应模型，针对VTD治疗组与传统化疗药物对照组的总有效率进行发表偏倚风险分析，如图1。漏斗图显示，左右基本对称，发表偏倚分较低。同时，纳入研究的方法学质量水平较均匀，质量均较低，故未进行敏感性分析。
3 讨论
3.1 治疗组与对照组对比分析结果 本系统评价共纳入18项RCT，合计患者共920人。本次研究分别对各项RCT的完全缓解率、部分缓解率、总有效率以及不同给药方式和不同疗程的疗效指标进行了Meta分析。结果显示VTD组的完全缓解率、部分缓解率、总有效率均高于传统化疗药物治疗方案组，且差异有统计学意义，说明VTD治疗组的疗效较传统化疗药物好。
3.2 不良反应 本次纳入研究的RCT中共有16项提到临床治疗中的不良反应，其中与VTD方案有关的不良反应包括肺部感染、带状疱疹、白细胞减少、血小板减少、周围神经病变、肠胃道反应、乏力、便秘、皮疹、嗜睡等，5项研究提到了不良反应的救治：上述反應经过对症处理、延长化疗间歇期可减轻或恢复正常。还有一例乙肝患者接受VTD方案治疗4个疗程达PR，但后期乙肝复发，因肝性脑病死亡，因此建议乙肝患者在治疗MM时应谨慎使用VTD方案。
3.3 Meta分析的局限性 本次纳入研究的文献的Jadad评分为3-5，平均为3.28，多为中等质量及低质量的研究。虽然一部分研究提及采用了随机对照，但其中一些研究没有明确说明随机的具体方法，也未实现盲法和随机性隐藏，这些都有可能使结果发生偏倚，导致研究质量的下降。
综上所述，针对中国人群多发性骨髓瘤的治疗，静脉和皮下给药、4疗程及4疗程以上的VTD方案疗效及安全性较好，对于乙肝患者，联合治疗方案应该慎用。
参考文献：
[1]中国医师协会血液科医师分会，中华医学会血液学分会，中医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤诊治指南（2017年修订）[J].中华内科杂志，2017，56（11）：866-870.
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[8]毛静珏，孙鸿丽，王婧等.VTD方案与VAD方案治疗老年多发性骨髓瘤临床观察[J].天津医药，2012，40（1）：81-82.
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