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【关键词】 甲氨蝶呤；不良反应；误服；医案
甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）最初以抗代谢药物运用于肿瘤化疗中，随着风湿病的研究进展，MTX被广泛运用于自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、硬皮病、银屑病、皮肌炎等，尤其作为二线药物的首选，起到良好的治疗效果。然而，不同患者对MTX敏感性及耐受性具有明显个体差异，小剂量MTX也可能出现严重的副作用，尤其老年及肾功能不全患者[1]。本文就RA患者误服小剂量MTX引起严重不良反应1例及其治疗预后作一阐述。
1 临床资料
患者，男，67岁。2012年出现四肢多关节肿痛伴晨僵，2014年6月21日因双手多关节肿痛明显就诊于本院，实验室检查示类风湿因子
369.9 IU·mL-1，双手X线片示双手近指关节间隙变窄、破坏，确诊为RA收治入院，予以双氯芬酸钠，每次50 mg，每日2次，口服；来氟米特，每次10 mg，
每日2次，口服；MTX，每周10 mg，口服；其他药物治疗。7月10日出院后误将医嘱MTX每周10 mg按每日10 mg口服，7月13日出现咽喉部疼痛，广泛口唇黏膜溃烂，饮水进食困难，7月
15日出现腹痛、腹泻、便血伴里急后重，体温最高达38 ℃，于当地县医院检查白细胞0.3×109·L-1，
予以补液治疗，症状无明显缓解遂急入本院。查体：T 38.9 ℃，P 88次·min-1，R 20次·min-1，BP 130/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，轮椅推入，急性病容，贫血貌，痛苦表情，张口受限，广泛口腔及唇黏膜糜烂溃疡，腹部压痛，双手近指、掌指、双腕关节轻度肿胀伴压痛。急诊辅助检查示WBC 0.45×109·L-1，中性粒细胞0.28×109·L-1，RBC 3.3×1012·L-1，Hb 96 g·L-1，PLT 300×109·L-1，大便隐血试验OB（+），ALT 98 U·L-1，AST 55 U·L-1，BUN 9.0 mmol·L-1，Cr 102 μmol·L-1，尿常规正常。诊断：①MTX毒性反应致骨髓抑制；②类风湿关节炎。治疗上停用MTX，同时用亚叶酸钙静脉滴注3 d解毒；生理盐水250 mL、亚叶酸钙及利多卡因5 mL配液漱口，每日5次，减轻口腔疼痛，改善口腔溃疡；针对白细胞极低予以隔离，紫外线消毒，粒细胞集落刺激因子皮下注射3 d；同时采用头孢孟多抗感染、止血、泮托拉唑保护胃黏膜、静脉营养支持等治疗后，体温逐渐恢复正常，1周后口腔黏膜糜烂逐渐好转，白细胞恢复正常，各关节肿痛完全消失，于8月1日
痊愈出院。
2 讨 论
MTX是一种常用的抗肿瘤和自身免疫性疾病的药物。四氢叶酸是体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶。MTX作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。阻断嘌呤合成对于抗细胞增殖意义重大[2]。小剂量MTX治疗RA，通过不同的作用机制，在不同的病理生理层面均发挥着不同的抗炎作用。
目前，MTX用于治疗自身免疫性疾病尤其是RA发挥了显著成效，其起效相对快，作用强，经济适用，成为大多数RA患者二线药物的首选；但其副作用如口腔溃疡，骨髓抑制引起白细胞、血小板减少，甚至全血细胞减少[3]，尤其是老年患者误服后出现严重不良反应，需引起临床医生的重视。本病例为老年患者，短期服用小剂量MTX即出现严重口腔溃疡、便血伴有骨髓抑制等严重不良反应。随着年龄的增长，生理性肾功能减退，MTX排泄减慢而在体内蓄积，导致老年患者易出现MTX不良反应。另外，本病例联合运用非甾体类抗炎药可影响MTX与血浆蛋白结合而增加游离MTX，从而增加其毒性。MTX主要通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶，进而抑制二氢叶酸还原为四氢叶酸，导致DNA合成全面抑制，而亚叶酸钙进入细胞后能转化为DNA合成过程中所必需的四氢叶酸，且亚叶酸钙溶液含漱可保护增殖迅速的黏膜细胞不受MTX的细胞毒性作用[4]。因此，临床医生在使用MTX治疗前，应对每一位患者的临床资料做全面分析，尤其对老年患者，应更加慎重，并在用药过程中严密监测血常规、肝肾功能及不良反应，及时发现并给予相应处理，尤其是亚叶酸钙的应用，能使应用MTX更加安全。
3 参考文献
[1] 马丽，林冰，赵孟君，等.小剂量甲氨蝶呤致严重不良反应一例[J].中华风湿病学杂志，2000，4（1）：61.
[2] Genestier L，Paillot R，Fournel S，et al.Immunosuppressive properties of methotrexate：apoptosis and clonal deletion of activated peripheral T cells[J].J Clin Investig，1998，102（2）：322-328.
[3] 邓蓉，沈爱宗，朱继业.甲氨喋呤的不良反应[J].安徽医药，2008，12（9）：876-877.
[4] 赵婧.碳酸氢钠及亚叶酸钙溶液含漱预防甲氨蝶呤致口腔溃疡的效果[J].中华护理杂志，2010，45（4）：367-368.
收稿日期：2014-09-15；修回日期：2015-01-04
甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）最初以抗代谢药物运用于肿瘤化疗中，随着风湿病的研究进展，MTX被广泛运用于自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、硬皮病、银屑病、皮肌炎等，尤其作为二线药物的首选，起到良好的治疗效果。然而，不同患者对MTX敏感性及耐受性具有明显个体差异，小剂量MTX也可能出现严重的副作用，尤其老年及肾功能不全患者[1]。本文就RA患者误服小剂量MTX引起严重不良反应1例及其治疗预后作一阐述。
1 临床资料
患者，男，67岁。2012年出现四肢多关节肿痛伴晨僵，2014年6月21日因双手多关节肿痛明显就诊于本院，实验室检查示类风湿因子
369.9 IU·mL-1，双手X线片示双手近指关节间隙变窄、破坏，确诊为RA收治入院，予以双氯芬酸钠，每次50 mg，每日2次，口服；来氟米特，每次10 mg，
每日2次，口服；MTX，每周10 mg，口服；其他药物治疗。7月10日出院后误将医嘱MTX每周10 mg按每日10 mg口服，7月13日出现咽喉部疼痛，广泛口唇黏膜溃烂，饮水进食困难，7月
15日出现腹痛、腹泻、便血伴里急后重，体温最高达38 ℃，于当地县医院检查白细胞0.3×109·L-1，
予以补液治疗，症状无明显缓解遂急入本院。查体：T 38.9 ℃，P 88次·min-1，R 20次·min-1，BP 130/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，轮椅推入，急性病容，贫血貌，痛苦表情，张口受限，广泛口腔及唇黏膜糜烂溃疡，腹部压痛，双手近指、掌指、双腕关节轻度肿胀伴压痛。急诊辅助检查示WBC 0.45×109·L-1，中性粒细胞0.28×109·L-1，RBC 3.3×1012·L-1，Hb 96 g·L-1，PLT 300×109·L-1，大便隐血试验OB（+），ALT 98 U·L-1，AST 55 U·L-1，BUN 9.0 mmol·L-1，Cr 102 μmol·L-1，尿常规正常。诊断：①MTX毒性反应致骨髓抑制；②类风湿关节炎。治疗上停用MTX，同时用亚叶酸钙静脉滴注3 d解毒；生理盐水250 mL、亚叶酸钙及利多卡因5 mL配液漱口，每日5次，减轻口腔疼痛，改善口腔溃疡；针对白细胞极低予以隔离，紫外线消毒，粒细胞集落刺激因子皮下注射3 d；同时采用头孢孟多抗感染、止血、泮托拉唑保护胃黏膜、静脉营养支持等治疗后，体温逐渐恢复正常，1周后口腔黏膜糜烂逐渐好转，白细胞恢复正常，各关节肿痛完全消失，于8月1日
痊愈出院。
2 讨 论
MTX是一种常用的抗肿瘤和自身免疫性疾病的药物。四氢叶酸是体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶。MTX作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。阻断嘌呤合成对于抗细胞增殖意义重大[2]。小剂量MTX治疗RA，通过不同的作用机制，在不同的病理生理层面均发挥着不同的抗炎作用。
目前，MTX用于治疗自身免疫性疾病尤其是RA发挥了显著成效，其起效相对快，作用强，经济适用，成为大多数RA患者二线药物的首选；但其副作用如口腔溃疡，骨髓抑制引起白细胞、血小板减少，甚至全血细胞减少[3]，尤其是老年患者误服后出现严重不良反应，需引起临床医生的重视。本病例为老年患者，短期服用小剂量MTX即出现严重口腔溃疡、便血伴有骨髓抑制等严重不良反应。随着年龄的增长，生理性肾功能减退，MTX排泄减慢而在体内蓄积，导致老年患者易出现MTX不良反应。另外，本病例联合运用非甾体类抗炎药可影响MTX与血浆蛋白结合而增加游离MTX，从而增加其毒性。MTX主要通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶，进而抑制二氢叶酸还原为四氢叶酸，导致DNA合成全面抑制，而亚叶酸钙进入细胞后能转化为DNA合成过程中所必需的四氢叶酸，且亚叶酸钙溶液含漱可保护增殖迅速的黏膜细胞不受MTX的细胞毒性作用[4]。因此，临床医生在使用MTX治疗前，应对每一位患者的临床资料做全面分析，尤其对老年患者，应更加慎重，并在用药过程中严密监测血常规、肝肾功能及不良反应，及时发现并给予相应处理，尤其是亚叶酸钙的应用，能使应用MTX更加安全。
3 参考文献
[1] 马丽，林冰，赵孟君，等.小剂量甲氨蝶呤致严重不良反应一例[J].中华风湿病学杂志，2000，4（1）：61.
[2] Genestier L，Paillot R，Fournel S，et al.Immunosuppressive properties of methotrexate：apoptosis and clonal deletion of activated peripheral T cells[J].J Clin Investig，1998，102（2）：322-328.
[3] 邓蓉，沈爱宗，朱继业.甲氨喋呤的不良反应[J].安徽医药，2008，12（9）：876-877.
[4] 赵婧.碳酸氢钠及亚叶酸钙溶液含漱预防甲氨蝶呤致口腔溃疡的效果[J].中华护理杂志，2010，45（4）：367-368.
收稿日期：2014-09-15；修回日期：2015-01-04