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[摘要]目的：提升临床关于头孢曲松致药物性胆囊假性结石的认识。方法：临床一生通过对2例患者使用头孢曲松后，患者出现假性胆囊结石病例进行分析，探究病因形成机制与影响因素，为临床用药提供参考意义。结果：患儿给予头孢曲松2g静滴，用药第2天，患儿突然出现右上腹剧烈疼痛，伴恶心、呕吐，速来我院就诊，给予上腹部及阑尾彩超示：胆囊泥沙样结石、阑尾炎，遂停用头孢曲松，更换抗茵药物及对症处理，1周后复查上腹部彩超，胆囊泥沙样结石明显减少，10天再复查胆囊泥沙样结石完全消失。患者“右侧腋窝肿物伴疼痛不适4天”以“急性淋巴结炎”收入院，给予头孢曲松2g静滴，连用12天。出院后因“急性腹痛”就诊，肝胆胰脾彩、影像学诊断为胆囊多发结石;考虑头孢曲松相关性胆囊假性结石，治疗上只给予对症处理，未给予排石及手术治疗，半月复查上腹部彩超，胆囊结石完全消失。结论：在临床诊治中，主治医生应对头孢曲松导致的患者假性胆囊结石的不良反应给予关注，临床药师要做好临床用药监护，保障患者用药安全。
[关键词]头孢曲松;药物性胆囊假性结石;不良反应
[中图分类号]R595.3 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2019）21-0099-02
头孢曲松、潘生丁、非甾体类抗炎药、避孕药、环孢霉素等药物均可引起药物性胆囊假性结石，其中头孢曲松作为长效广谱第三代头孢菌素，临床应用非常广泛，尤其基层医院。其药物说明书提示，其罕见副作用见于胆囊症状性头孢曲松钙盐沉积、核黄疸、少尿及过敏或过敏样反应，在体外与含钙离子溶液混合可产生头孢曲松钠钙盐沉淀物，属配伍禁忌。因此副作用临床非常罕见，又缺乏用药前后胆囊影像学资料对照，所以关于头孢曲松药物相关性胆囊假性结石，国内外报道较少，影像医生及临床医生大多数对其认识不足，容易误诊，甚至导致不必要的手术。本文收集2例典型病例，并结合文献复习，旨在提高临床医生和影像医生对头孢曲松所致胆囊假性结石的认识。
1病历资料
患儿男，11岁，35kg，因“转移性右下腹痛2天”以“急性阑尾炎”在社区门诊给予头孢曲松2g静滴，每天一次，用药第2天，患儿突然出现右上腹剧烈疼痛，伴恶心、呕吐，速来我院就诊，查体：右上腹腹肌紧张，墨菲氏阳性，麦氏点压痛、反跳痛，给予上腹部及阑尾彩超示：胆囊泥沙样结石、阑尾炎。考虑本患儿胆囊结石不能排除应用头孢曲松所致药物性假性结石可能，遂停用头孢曲松，更换抗菌药物及对症处理，1周后复查上腹部彩超，胆囊泥沙样结石明显减少，10天再复查上腹部彩超，胆囊泥沙样结石完全消失。
患者女性，30岁，主因“右侧腋窝肿物伴疼痛不适4天”以“急性淋巴结炎”收入院，人院后给予头孢曲松2g静滴，每日一次，连用12天。人院后第5天（已用药4天）为进一步明确诊断，给予上腹部彩超检查，肝、胆、胰、脾、双肾未见异常。共住院11天，病情治愈出院。出院后当天晚上因“急性腹痛”就诊于我当地某三甲医院，肝胆胰脾彩超示：胆囊形态尚可，体积不大，囊壁不厚，其内可见多个大者约0.8×0.5cm的团块状强回声，后方有声影，改变体位可移动，影像学诊断：胆囊多发结石，次日上腹部CT平扫示：胆囊增大，腔内见斑片状高密度灶，影像学诊断：胆囊结石、胆囊炎。考虑头孢曲松相关性胆囊假性结石，治疗上只给予对症处理，未给予排石及手术治疗，半月复查上腹部彩超，胆囊结石完全消失。
2讨论
2.1头孢曲松相关性胆囊假性结石形成及消失机制头孢曲松相关性胆囊假性结石的形成机制：头孢曲松半衰期长，T1/2为6～8h，在体内不经生物转化而以原形通过肝肾排出体外，约2/3通过肾脏，1/3通过肠道排泄，其在胆汁中浓度较高，在胆汁中为双价阴离子，可与胆汁中的钙离子相结合，形成泥沙状的沉淀物。头孢曲松相关性胆囊假性结石的消失机制：现在尚没有完全明确。部分学者认为，停药后，头孢曲松在胆汁中浓度下降，头孢曲松钙盐逐渐溶解到胆汁中排到肠道，沉淀物消失闭。
2.2头孢曲松相关性胆囊假性结石CT影像及超声影像临床表现特点（1）头孢曲松相关性胆囊假性结石CT表现①泥沙样结石最多见，占81.8%，表现为胆囊低重力位置较均匀高密度影，CT值：65Hu～189Hu，结石与胆汁形成高密度，低密度平面改变。②团块样结石：占13.6%，CT值：60Hu～115Hu。③石灰樣胆汁改变：占4.5%，表现为低重力位置密度高，上部密度低，呈逐渐过渡改变，平扫CT值最高约74Hu。④所有胆囊结石均表现为高密度，密度均匀或较均匀，边缘平滑，未见同心圆改变或有菱角状表现。⑤与胆泥鉴别：胆泥常发生于禁食后，CT图上密度低，多于饮食后消失。⑥与传统意义上胆囊结石鉴别：低密度及等密度传统意义上胆囊结石由于密度低，易鉴别;高密度性传统意义上胆囊结石多为胆色素结石或混合性结石，部分结石不规则，有菱角或同心圆状，结石没有出现快消失快的特点。（2）头孢曲松相关性胆囊假性结石超声表现：①胆囊假性结石超声图像特点：表面多不光整，形态多不规则，有的呈鹿角状或泥沙状，声影较弱、松散，有时结石内部可整体显示，有漂浮感，移动、沉降速度慢。②传统意义上胆囊结石超声图像特点：表面光滑，椭圆形多见，规则，后方声影强，锐利、均匀，导致仅见结石前方弧形的高回声带，移动相对较快。
2.3头孢曲松相关性胆囊假性结石出现时间和消失时间结石出现时间：最快在用药后20小时出现。结石消失时间：最早在停药后第5天，最迟在停药后6个月，大部分在停药后2周内消失。
2.4头孢曲松相关性胆囊假性结石的影响因素（1）结石是否发生及结石的量与药量及疗程相关，使用剂量越大，时间越长，发生结石机会越大及结石越多。（2）有胆囊炎及手术禁食患者易发生，估计与胆囊炎、禁食及脱水使胆汁排出障碍、胆汁浓缩，使头孢曲松在胆汁中浓度增高有关。（3）小儿与成人均可发生，儿童更多见。庄婉莉的研究中儿童的发生率为46.8%。
静脉使用头孢曲松后可能引起胆囊假性结石，停药后2周内大多数可恢复正常。CT或超声检查遇到原来没有结石病史的胆囊结石患者，应询问患者近期有无使用头孢曲松药物史，排除假性结石可能，减少不必要的外科手术治疗，以免给患者带来不必要的痛苦，甚至引发医疗纠纷。总之，随着头孢曲松致药物性假性胆囊结石的报道逐渐增加，临床用药时做好此类结石的预防工作具有着重要的作用。为避免此类结石状况的出现，临床药师可通过避免快速、大剂量、长疗程的头孢曲松应用，用药剂量应通过临床药师、临床医师的具体情况实施调整，对于肝肾功能不全病人应减量用药，对于必须用药患者，应权衡利弊关系，规范科学用药。此外，应警惕联合用药不良反应，若对头孢曲松代谢药物联用造成影响时，应注意单次用药剂量、用药间隔时间。对于患者用药，可适当服用促进胆汁分泌药物、或者食用稍油腻食物，以促进胆汁的排空与分泌;对于患者并发基因突变、肾病等高危险类因素，可替换为服用其他头孢菌素类抗菌药物。笔者认为鉴于头孢曲松有致胆囊假性结石的不良反应，临床医生在治疗胆道结石并感染或胆囊炎时，尽量避免使用头孢曲松进行治疗，以免影响治疗效果或引发不必要的医疗纠纷。
[关键词]头孢曲松;药物性胆囊假性结石;不良反应
[中图分类号]R595.3 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2019）21-0099-02
头孢曲松、潘生丁、非甾体类抗炎药、避孕药、环孢霉素等药物均可引起药物性胆囊假性结石，其中头孢曲松作为长效广谱第三代头孢菌素，临床应用非常广泛，尤其基层医院。其药物说明书提示，其罕见副作用见于胆囊症状性头孢曲松钙盐沉积、核黄疸、少尿及过敏或过敏样反应，在体外与含钙离子溶液混合可产生头孢曲松钠钙盐沉淀物，属配伍禁忌。因此副作用临床非常罕见，又缺乏用药前后胆囊影像学资料对照，所以关于头孢曲松药物相关性胆囊假性结石，国内外报道较少，影像医生及临床医生大多数对其认识不足，容易误诊，甚至导致不必要的手术。本文收集2例典型病例，并结合文献复习，旨在提高临床医生和影像医生对头孢曲松所致胆囊假性结石的认识。
1病历资料
患儿男，11岁，35kg，因“转移性右下腹痛2天”以“急性阑尾炎”在社区门诊给予头孢曲松2g静滴，每天一次，用药第2天，患儿突然出现右上腹剧烈疼痛，伴恶心、呕吐，速来我院就诊，查体：右上腹腹肌紧张，墨菲氏阳性，麦氏点压痛、反跳痛，给予上腹部及阑尾彩超示：胆囊泥沙样结石、阑尾炎。考虑本患儿胆囊结石不能排除应用头孢曲松所致药物性假性结石可能，遂停用头孢曲松，更换抗菌药物及对症处理，1周后复查上腹部彩超，胆囊泥沙样结石明显减少，10天再复查上腹部彩超，胆囊泥沙样结石完全消失。
患者女性，30岁，主因“右侧腋窝肿物伴疼痛不适4天”以“急性淋巴结炎”收入院，人院后给予头孢曲松2g静滴，每日一次，连用12天。人院后第5天（已用药4天）为进一步明确诊断，给予上腹部彩超检查，肝、胆、胰、脾、双肾未见异常。共住院11天，病情治愈出院。出院后当天晚上因“急性腹痛”就诊于我当地某三甲医院，肝胆胰脾彩超示：胆囊形态尚可，体积不大，囊壁不厚，其内可见多个大者约0.8×0.5cm的团块状强回声，后方有声影，改变体位可移动，影像学诊断：胆囊多发结石，次日上腹部CT平扫示：胆囊增大，腔内见斑片状高密度灶，影像学诊断：胆囊结石、胆囊炎。考虑头孢曲松相关性胆囊假性结石，治疗上只给予对症处理，未给予排石及手术治疗，半月复查上腹部彩超，胆囊结石完全消失。
2讨论
2.1头孢曲松相关性胆囊假性结石形成及消失机制头孢曲松相关性胆囊假性结石的形成机制：头孢曲松半衰期长，T1/2为6～8h，在体内不经生物转化而以原形通过肝肾排出体外，约2/3通过肾脏，1/3通过肠道排泄，其在胆汁中浓度较高，在胆汁中为双价阴离子，可与胆汁中的钙离子相结合，形成泥沙状的沉淀物。头孢曲松相关性胆囊假性结石的消失机制：现在尚没有完全明确。部分学者认为，停药后，头孢曲松在胆汁中浓度下降，头孢曲松钙盐逐渐溶解到胆汁中排到肠道，沉淀物消失闭。
2.2头孢曲松相关性胆囊假性结石CT影像及超声影像临床表现特点（1）头孢曲松相关性胆囊假性结石CT表现①泥沙样结石最多见，占81.8%，表现为胆囊低重力位置较均匀高密度影，CT值：65Hu～189Hu，结石与胆汁形成高密度，低密度平面改变。②团块样结石：占13.6%，CT值：60Hu～115Hu。③石灰樣胆汁改变：占4.5%，表现为低重力位置密度高，上部密度低，呈逐渐过渡改变，平扫CT值最高约74Hu。④所有胆囊结石均表现为高密度，密度均匀或较均匀，边缘平滑，未见同心圆改变或有菱角状表现。⑤与胆泥鉴别：胆泥常发生于禁食后，CT图上密度低，多于饮食后消失。⑥与传统意义上胆囊结石鉴别：低密度及等密度传统意义上胆囊结石由于密度低，易鉴别;高密度性传统意义上胆囊结石多为胆色素结石或混合性结石，部分结石不规则，有菱角或同心圆状，结石没有出现快消失快的特点。（2）头孢曲松相关性胆囊假性结石超声表现：①胆囊假性结石超声图像特点：表面多不光整，形态多不规则，有的呈鹿角状或泥沙状，声影较弱、松散，有时结石内部可整体显示，有漂浮感，移动、沉降速度慢。②传统意义上胆囊结石超声图像特点：表面光滑，椭圆形多见，规则，后方声影强，锐利、均匀，导致仅见结石前方弧形的高回声带，移动相对较快。
2.3头孢曲松相关性胆囊假性结石出现时间和消失时间结石出现时间：最快在用药后20小时出现。结石消失时间：最早在停药后第5天，最迟在停药后6个月，大部分在停药后2周内消失。
2.4头孢曲松相关性胆囊假性结石的影响因素（1）结石是否发生及结石的量与药量及疗程相关，使用剂量越大，时间越长，发生结石机会越大及结石越多。（2）有胆囊炎及手术禁食患者易发生，估计与胆囊炎、禁食及脱水使胆汁排出障碍、胆汁浓缩，使头孢曲松在胆汁中浓度增高有关。（3）小儿与成人均可发生，儿童更多见。庄婉莉的研究中儿童的发生率为46.8%。
静脉使用头孢曲松后可能引起胆囊假性结石，停药后2周内大多数可恢复正常。CT或超声检查遇到原来没有结石病史的胆囊结石患者，应询问患者近期有无使用头孢曲松药物史，排除假性结石可能，减少不必要的外科手术治疗，以免给患者带来不必要的痛苦，甚至引发医疗纠纷。总之，随着头孢曲松致药物性假性胆囊结石的报道逐渐增加，临床用药时做好此类结石的预防工作具有着重要的作用。为避免此类结石状况的出现，临床药师可通过避免快速、大剂量、长疗程的头孢曲松应用，用药剂量应通过临床药师、临床医师的具体情况实施调整，对于肝肾功能不全病人应减量用药，对于必须用药患者，应权衡利弊关系，规范科学用药。此外，应警惕联合用药不良反应，若对头孢曲松代谢药物联用造成影响时，应注意单次用药剂量、用药间隔时间。对于患者用药，可适当服用促进胆汁分泌药物、或者食用稍油腻食物，以促进胆汁的排空与分泌;对于患者并发基因突变、肾病等高危险类因素，可替换为服用其他头孢菌素类抗菌药物。笔者认为鉴于头孢曲松有致胆囊假性结石的不良反应，临床医生在治疗胆道结石并感染或胆囊炎时，尽量避免使用头孢曲松进行治疗，以免影响治疗效果或引发不必要的医疗纠纷。