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【摘要】目的谈谈西格列汀联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病的临床疗效。方法将96例初发2型糖尿病患者随机为两组，每组48例，治疗组采用西格列汀联合二甲双胍治疗，对照组采用单纯二甲双胍治疗，观察12周，比较两组空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HBA1C）、体质量指数（BMI）、空腹胰岛素（FINs）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）变化情况，比较临床疗效及不良反应发生情况。结果治疗12周后，两组FPG、2hPG、HBA1C、BMI均明显下降（P<0.05），FINs水平明显提高（P<0.05），治疗组HOMA-IR明显下降（P<0.05），对照组HOMA-IR无显著改善（P>0.05）。治疗组对相关指标改善程度优于对照组，临床疗效更好，差异有统计学意义（P<0.05）。两组不反应发生情况差异无统计学意义（P>0.05）。结论西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病，能够更好的控制血糖，安全可行。
【关键词】西格列汀；二甲双胍；初发2型糖尿病
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.07.481文章编号：1004-7484（2013）-07-3900-02
据中华医学会糖尿病学会调查数据显示，我国已经成为糖尿病第一大国，糖尿病患者中约95%为2型糖尿病（T2DM），T2DM患病率达到9.7%[1]。目前，二甲双胍（MET）作为国内外T2DM治疗指南推荐的一线口服降糖药物，被广泛应用于初发T2DM的临床治疗。为了尽快使患者血糖达标，尽早消除糖毒性，恢复和保护胰岛功能，延缓及避免并发症的发生，在使用二甲双胍的基础上，联合应用具有良好降糖作用，副反应较少的治疗药物是临床用药的迫切需求。通过对比分析单纯使用MET和MET联合西格列汀治疗T2DM的临床疗效，为T2DM患者临床合理用药提供科学依据。
1材料与方法
1.1一般资料选择2011年1月至2012年12月我院門诊及住院的初诊T2DM患者96例，符合1999年WHO2型糖尿病诊断标准[2]，均为运动、饮食控制血糖不满意，排除1型糖尿病史、心、肝、肾功能异常以及妊娠、哺乳期患者。按照随机原则，将患者分为治疗组和对照组，治疗组48例，其中男25例，女23例，平均年龄（52±4.9）岁；对照组48例，其中男27例，女21例，均年龄（51.8±5.2）岁。两组在性别、年龄、疾病程度上差异均无统计学意义（p>0.05）。
1.2治疗方法两组均采用正规的饮食控制治疗和合理运动。治疗组给予二甲双胍0.25g/次，每天3次，西格列汀100mg/次，每天1次；对照组单纯给予二甲双胍0.25g/次，每天3次，共治疗12周。
1.3观察指标监测两组治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HBA1C）、体质量指数（BMI=体质量（㎏）/身高2（m2））、空腹胰岛素（FINs）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR=（FINs×FPG）/22.5）。观察两组不良反应及低血糖发生的次数，低血糖定义为血糖低于3.9mmol/L，无论有无症状均为低血糖。根据2010年《中国2型糖尿病防治指南》中血糖控制标准评定两组的临床疗效。
1.4统计学方法采用SPSS16.0统计软件分析，计量资料均以均数±标准差（χ±s）表示，组间比较采用成组设计t检验，治疗前后比较采用配对t检验，检验水准a=0.05。
2结果
2.1两组治疗前后相关指标比较两组治疗后FPG、2hPG、HBA1C、BMI均明显下降，差异有统计学意义（P<0.05），FINs水平有显著增加（P<0.05），治疗组HOMA-IR明显下降（P<0.05），而对照组HOMA-IR无显著改善（P>0.05）。两组间相比较，治疗组对相关指标改善程度更显著，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
3讨论
糖尿病是一种以高血糖及尿糖为临床表现的体内糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱性疾病，根据其病因和发病机制又分为1型和2型糖尿病（T2DM）。2型糖尿病存在多个关键缺陷：
3.1肌肉和脂肪组织内的葡萄糖摄取减少导致胰岛素抵抗。
3.2进行性的β细胞功能障碍导致胰岛素缺乏。
3.3细胞释放胰岛素受损、α细胞释放过多胰高血糖素导致肝脏葡萄糖输出过多。新近研究发现2型糖尿病患者中肠促胰素分泌量减少并合并肠促胰素抵抗，使其促胰岛β细胞分泌、增殖及抑制β细胞凋亡的作用减弱，进一步加重β细胞功能的进行性下降[3]。
二甲双胍是唯一被大型、前瞻性、随机临床试验UKPDS所证实能控制血糖，又能改善大血管并发症的抗糖尿药物，主要降糖机制是改善肝脏、肌肉组织的胰岛素抵抗[4]。2010版《中国2型糖尿病防治指南》把二甲双胍作为中国2型糖尿病患者主要治疗路径的唯一起始用药，即所有通过生活方式干预效果不理想的2 型糖尿病患者，都应从初治时就选择二甲双胍。它与其他药物联合应用，可增加降糖效果。因此，为了使血糖快速、严格达标，二甲双胍有时联合其他作用机制的口服降糖药物[5]。
西格列汀是一种新型二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂药物，于2006年被FDA批准用于2型糖尿病的治疗，我国SFDA在2009年批准药进入中国市场。西格列汀主要是针对胰岛β细胞再生及功能改善研制。人体肠道分泌的胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）是有降糖作用的肠促胰岛激素，而2型糖尿病患者血浆GLP-1浓度低。GLP-1的活性受到DPP-4酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4，减少GLP-1的降解，增加活性的GLP-1的水平，通过其促进胰岛素的合成与释放、促进胰岛细胞生长、抑制胰高血糖素释放、抑制胰岛β细胞凋亡、抑制食欲、减慢胃排空等多种作用调节血糖。 本次研究结果显示单纯使用二甲双胍和二甲双胍联合西格列汀治疗初发2型糖尿病患者，都可以显著降低FPG、2hPG、HBA1C、BMI、提高FINs水平，但联合用药组下降程度较单纯用药组更明显（P<0.05）。从临床疗效来看，联合用药组的有效率为95.83%，高于单纯用二甲双胍组的81.25%（P<0.05）。说明二甲双胍联合西格列汀较单纯使用二甲双胍效果更好，能有效的使FPG、2hPG均达标，达到良好的控制血糖。这与Hazama Y及焦秀敏[5]等人的研究结果一致。HBA1C水平与糖尿病微血管并发症及糖尿病病死率密切相关，因此，HBA1C的下降幅度常作为评价治疗糖尿病药物疗效的重要指标。Seck等进行了一项为期2年的研究，观察使用西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效，患者的HBA1C降低了0.54%，有63%的患者达到HbA1c<7%。这与本次研究结果一致，均达到了良好的效果。HOMA-IR可反映胰岛素抵抗，在本研究中，联合用药组HOMA-IR有显著性降低，但单独用二甲双胍组HOMA-IR无明显改善，提示二甲双胍联合西格列汀可以使血糖良好控制，有助胰岛素敏感性改善。比较两组不良反应情况，均无发生低血糖事件，这与西格列汀刺激胰岛素分泌降低血糖的作用是葡萄糖依赖性有关，GLP-1仅在高血糖情况下增加胰岛素的分泌，而血糖正常和低血糖时不增加胰岛素分泌，故发生低血糖的情况罕见。比较其他不良反应，两组间无明显差异（P<0.05），说明西格列汀联合二甲双胍使用不会增加糖尿病患者的危险性。
综上所述，西格列汀联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病，其临床疗效较单独使用二甲双胍好，具有显著改善β细胞功能，不增加体重，减低低血糖发生率，减轻胰岛素抵抗等优点。具有良好的应用价值，建议在临床进一步推广应用。
参考文献
[1]Yang SH，Dou KF.Song WJ.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362（25）：2425-2426.
[2]陆再英.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2008：778-779.
[3]Baetta R，Corsini A.Pharmacology of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors：similarities and differences[J].Drugs，2011，71（11）：1441-1467.
[4]季波，刘姗，2型糖尿病患者口服降糖药的成本-效果分析[J].临床合理用药，2009，2（16）：27-28.
[5]焦秀敏，许秀萍，赵晶，磷酸西格列汀联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病的临床观察[J].臨床荟萃，2013，28（1）：44-46.
【关键词】西格列汀；二甲双胍；初发2型糖尿病
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.07.481文章编号：1004-7484（2013）-07-3900-02
据中华医学会糖尿病学会调查数据显示，我国已经成为糖尿病第一大国，糖尿病患者中约95%为2型糖尿病（T2DM），T2DM患病率达到9.7%[1]。目前，二甲双胍（MET）作为国内外T2DM治疗指南推荐的一线口服降糖药物，被广泛应用于初发T2DM的临床治疗。为了尽快使患者血糖达标，尽早消除糖毒性，恢复和保护胰岛功能，延缓及避免并发症的发生，在使用二甲双胍的基础上，联合应用具有良好降糖作用，副反应较少的治疗药物是临床用药的迫切需求。通过对比分析单纯使用MET和MET联合西格列汀治疗T2DM的临床疗效，为T2DM患者临床合理用药提供科学依据。
1材料与方法
1.1一般资料选择2011年1月至2012年12月我院門诊及住院的初诊T2DM患者96例，符合1999年WHO2型糖尿病诊断标准[2]，均为运动、饮食控制血糖不满意，排除1型糖尿病史、心、肝、肾功能异常以及妊娠、哺乳期患者。按照随机原则，将患者分为治疗组和对照组，治疗组48例，其中男25例，女23例，平均年龄（52±4.9）岁；对照组48例，其中男27例，女21例，均年龄（51.8±5.2）岁。两组在性别、年龄、疾病程度上差异均无统计学意义（p>0.05）。
1.2治疗方法两组均采用正规的饮食控制治疗和合理运动。治疗组给予二甲双胍0.25g/次，每天3次，西格列汀100mg/次，每天1次；对照组单纯给予二甲双胍0.25g/次，每天3次，共治疗12周。
1.3观察指标监测两组治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HBA1C）、体质量指数（BMI=体质量（㎏）/身高2（m2））、空腹胰岛素（FINs）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR=（FINs×FPG）/22.5）。观察两组不良反应及低血糖发生的次数，低血糖定义为血糖低于3.9mmol/L，无论有无症状均为低血糖。根据2010年《中国2型糖尿病防治指南》中血糖控制标准评定两组的临床疗效。
1.4统计学方法采用SPSS16.0统计软件分析，计量资料均以均数±标准差（χ±s）表示，组间比较采用成组设计t检验，治疗前后比较采用配对t检验，检验水准a=0.05。
2结果
2.1两组治疗前后相关指标比较两组治疗后FPG、2hPG、HBA1C、BMI均明显下降，差异有统计学意义（P<0.05），FINs水平有显著增加（P<0.05），治疗组HOMA-IR明显下降（P<0.05），而对照组HOMA-IR无显著改善（P>0.05）。两组间相比较，治疗组对相关指标改善程度更显著，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
3讨论
糖尿病是一种以高血糖及尿糖为临床表现的体内糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱性疾病，根据其病因和发病机制又分为1型和2型糖尿病（T2DM）。2型糖尿病存在多个关键缺陷：
3.1肌肉和脂肪组织内的葡萄糖摄取减少导致胰岛素抵抗。
3.2进行性的β细胞功能障碍导致胰岛素缺乏。
3.3细胞释放胰岛素受损、α细胞释放过多胰高血糖素导致肝脏葡萄糖输出过多。新近研究发现2型糖尿病患者中肠促胰素分泌量减少并合并肠促胰素抵抗，使其促胰岛β细胞分泌、增殖及抑制β细胞凋亡的作用减弱，进一步加重β细胞功能的进行性下降[3]。
二甲双胍是唯一被大型、前瞻性、随机临床试验UKPDS所证实能控制血糖，又能改善大血管并发症的抗糖尿药物，主要降糖机制是改善肝脏、肌肉组织的胰岛素抵抗[4]。2010版《中国2型糖尿病防治指南》把二甲双胍作为中国2型糖尿病患者主要治疗路径的唯一起始用药，即所有通过生活方式干预效果不理想的2 型糖尿病患者，都应从初治时就选择二甲双胍。它与其他药物联合应用，可增加降糖效果。因此，为了使血糖快速、严格达标，二甲双胍有时联合其他作用机制的口服降糖药物[5]。
西格列汀是一种新型二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂药物，于2006年被FDA批准用于2型糖尿病的治疗，我国SFDA在2009年批准药进入中国市场。西格列汀主要是针对胰岛β细胞再生及功能改善研制。人体肠道分泌的胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）是有降糖作用的肠促胰岛激素，而2型糖尿病患者血浆GLP-1浓度低。GLP-1的活性受到DPP-4酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4，减少GLP-1的降解，增加活性的GLP-1的水平，通过其促进胰岛素的合成与释放、促进胰岛细胞生长、抑制胰高血糖素释放、抑制胰岛β细胞凋亡、抑制食欲、减慢胃排空等多种作用调节血糖。 本次研究结果显示单纯使用二甲双胍和二甲双胍联合西格列汀治疗初发2型糖尿病患者，都可以显著降低FPG、2hPG、HBA1C、BMI、提高FINs水平，但联合用药组下降程度较单纯用药组更明显（P<0.05）。从临床疗效来看，联合用药组的有效率为95.83%，高于单纯用二甲双胍组的81.25%（P<0.05）。说明二甲双胍联合西格列汀较单纯使用二甲双胍效果更好，能有效的使FPG、2hPG均达标，达到良好的控制血糖。这与Hazama Y及焦秀敏[5]等人的研究结果一致。HBA1C水平与糖尿病微血管并发症及糖尿病病死率密切相关，因此，HBA1C的下降幅度常作为评价治疗糖尿病药物疗效的重要指标。Seck等进行了一项为期2年的研究，观察使用西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效，患者的HBA1C降低了0.54%，有63%的患者达到HbA1c<7%。这与本次研究结果一致，均达到了良好的效果。HOMA-IR可反映胰岛素抵抗，在本研究中，联合用药组HOMA-IR有显著性降低，但单独用二甲双胍组HOMA-IR无明显改善，提示二甲双胍联合西格列汀可以使血糖良好控制，有助胰岛素敏感性改善。比较两组不良反应情况，均无发生低血糖事件，这与西格列汀刺激胰岛素分泌降低血糖的作用是葡萄糖依赖性有关，GLP-1仅在高血糖情况下增加胰岛素的分泌，而血糖正常和低血糖时不增加胰岛素分泌，故发生低血糖的情况罕见。比较其他不良反应，两组间无明显差异（P<0.05），说明西格列汀联合二甲双胍使用不会增加糖尿病患者的危险性。
综上所述，西格列汀联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病，其临床疗效较单独使用二甲双胍好，具有显著改善β细胞功能，不增加体重，减低低血糖发生率，减轻胰岛素抵抗等优点。具有良好的应用价值，建议在临床进一步推广应用。
参考文献
[1]Yang SH，Dou KF.Song WJ.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362（25）：2425-2426.
[2]陆再英.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2008：778-779.
[3]Baetta R，Corsini A.Pharmacology of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors：similarities and differences[J].Drugs，2011，71（11）：1441-1467.
[4]季波，刘姗，2型糖尿病患者口服降糖药的成本-效果分析[J].临床合理用药，2009，2（16）：27-28.
[5]焦秀敏，许秀萍，赵晶，磷酸西格列汀联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病的临床观察[J].臨床荟萃，2013，28（1）：44-46.