【摘 要】
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目的 沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1)是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的第3类组蛋白去乙酰化酶,可能在心衰、心肌缺血和心律失常等心血管疾病的发生发展以及心血管损伤与修复中有重要调节作用。多柔比星(DOX)是一种临床常用的广谱、高效抗肿瘤药物,但具有明显的心脏毒性。研究提示线粒体损伤可能是DOX致心肌损伤的早期重要事件,但其具体毒性作用机制尚不清楚。本研究应用一种人源心肌细胞系(AC 16)
【机 构】
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军事医学科学院疾病预防控制所,毒理学评价研究中心,北京100071
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目的 沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1)是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的第3类组蛋白去乙酰化酶,可能在心衰、心肌缺血和心律失常等心血管疾病的发生发展以及心血管损伤与修复中有重要调节作用。多柔比星(DOX)是一种临床常用的广谱、高效抗肿瘤药物,但具有明显的心脏毒性。研究提示线粒体损伤可能是DOX致心肌损伤的早期重要事件,但其具体毒性作用机制尚不清楚。本研究应用一种人源心肌细胞系(AC 16)通过体外实验,重点探讨了SIRT1介导的线粒体功能调节在DOX致心肌损伤中的作用。研究结果表明,DOX可时间和剂量依赖性地引起AC16细胞出现细胞毒性和线粒体障碍,表现为细胞存活率(MTT)下降、乳酸脱氢酶(LDH)漏出增加、线粒体膜电位下降以及线粒体超氧阴离子生成增加；采用一种SIRT1激动剂可明显抑制DOX诱导的心肌细胞毒性和线粒体损伤。采用RT-PCR、Western blot和基因沉默等技术研究表明,SIRT1激动剂有可能通过调节SIRT1的表达,并去乙酰化修饰一些重要调控因子,进一步调节调节线粒体氧化应激和生成功能,从而实现对DOX心肌损伤的保护作用。这些研究结果提示,SIRT1有可能成为预防和/治疗DOX心肌损伤的重要靶点。
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