青年人原发性肝癌患者152例临床特点分析

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  摘 要: 目的: 分析青年人原发性肝癌的临床资料,寻找其临床特点,为青年肝癌的诊治提供依据。方法:总结152例35岁以下原发性肝癌患者的临床症状、血清甲胎蛋白浓度、血清ALT浓度、血清AST浓度、乙肝病毒标志物、肝功能Child-Pugh分级、有无肝硬化、有无肿瘤肝外转移、有无门静脉癌栓、肿瘤大小以及接受不同治疗方法及预后。结果:青年人原发性肝癌常见的临床表现为肝区痛或腹胀、乏力、纳差、消瘦、脾大72例(47.37%)。AST增高者占88.16%, ALT增高者占79.61%,两者相比较P<0.05。AFP(≥400ng/ml)占(76.32%),HBeAg(+)13(8.55%),HBeAb(+)62(40.79%),两者相比较P<0.05。合并门静脉癌栓占(57.89%),手术切除率为13.8%。结论:青年人原发性肝癌无特征性的临床表现,恶性程度高,预后差。青年人原发性肝癌血清AST增高较ALT增高更为常见。AFP水平越高,提示其预后愈差。乙肝病毒感染特别是小三阳患者可能更易演变成为肝癌。
  关键词:原发性肝癌 青年人
  中图分类号:R735.7 文献标识码:A 文章编号:
  青少年肝癌的发病例数呈逐年增多趋势[1]。沈其君[2]对肝癌发病资料的模型分析,发现肝癌发病的时期年龄效应;青壮年时期是率值上升最快时期,相对高发年龄主要集中在 35~64岁之间。这也反映出我们对于年龄小于35岁的青年人原发性肝癌患者关注相对较少。因此本文以35岁以下(包含35岁)作为青年人原发性肝癌的年龄上限。
  1. 资料和方法
  1.1 一般资料
  本组病历共152例,其中男性140例,女性12例,男:女11.67:1,年龄15~35岁,平均年龄为30.63±4.28岁。所有患者均符合2001年全国肝癌会议制定的诊断标准。.
  1.2 研究方法:
  通过查阅病历资料,总结患者的临床症状,家族史、发现方式、乙肝病毒标志物、血清甲胎蛋白浓度、血清ALT、血清AST、肝功能Child-Pugh分级、根据影像学资料确定有无肝硬化、有无肝外转移、有无门静脉癌栓形成、肿瘤大体病理类型。大体病理分型标准为:巨块型,肿瘤直径>10cm;块状型 ,5cm<肿瘤直径≤10cm;结节型,3cm<肿瘤直径≤5cm 10;小肝癌,肿瘤直径≤3cm,弥漫型,肿瘤数目≥3个,且分布于2个肝叶以上。分析患者的治疗方法和疗效。
  1.3 统计学分析
  采用SPSS 16.0统计软件包。计量资料采用x±s,率的比较采用卡方检验,检验水准α=0.05。
  2.结果
  2.1临床表现:肝区痛或腹胀135例(88.82%),乏力73例(48.03%),纳差78例(51.32%) ,消瘦81例(53.29%),腹泻24例(15.79%),发热11例(7.24%),黄疸9例(5.92%),脾大72例(47.37%),腹水41例(26.97%),消化道出血,5例(3.29%)。体检发现有8例(5.26%)。
  2.2 生化检查:
  HBsAg(+)146(96.05%),HBeAg(+)13(8.55%),HBeAb(+)62(40.79%),HBcAb(+)117(9.75%),AFP值(≥400ng/ml)116(76.32%),ALT(>40U/L)121 (79.61%),AST(>40U/L)135(88.16%),肝功能A级95(62.50%),肝功能B级26(17.11%),肝功能C级31(20.39%)。
  2.3 影像学检查:所有患者,都经过B超和/或CT和/或MRI检查,肝硬化 148(97.37%),门静脉癌栓88(57.89%),肝外转移9(5.92%),结节型肝癌,30 (19.74%),弥漫型肝癌,44(28.95%),巨块型肝癌78(51.32%)。
  2.4 治疗及预后 行肝癌切除术21人(13.8%),肝动脉化疗栓塞术(TACE )69人(45.4%),其余患者给予护肝和中药抗肿瘤等治疗。本组患者均有完整随访资料,其中存活1年以上的63例,3年以上的21例,5年以上的11例,
  3. 讨论
  本组资料显示:青年人原发性肝癌主要临床症状为:肝区痛或腹胀135例(88.82%),乏力73例(48.03%),纳差78例(51.32%) ,消瘦81例(53.29%),脾大72例(47.37%)。少数患者有腹泻、发热、黄疸、、腹水41例、消化道出血等。体检发现仅有8例(5.26%)。青年人耐受力相对较强,轻度不适不足以引起重视,故当症状出现足以就诊时,多已属中晚期病例,不少患者失去了手术切除或者有效治疗机会。因此单靠临床症状无法达到青年人原发性肝癌早期诊断的目的。本组病人中,有HBsAg(+)146(96.05%),HBeAg(+)13(8.55%),HBeAb(+)62(40.79%),HBcAb(+)117(9.75%),因此对于有乙肝标志物检测阳性的青年人群,应强调定期体检,争取早发现早诊治,特别对于右上腹痛伴消瘦 乏力 纳差 合并脾大的青年人更应高度警惕肝癌的可能。
  本研究中青年人组HBsAg(+)146(96.05%),提示HBV感染可能是青年肝癌患者的重要致病因素之一,结果与文献报道[3]相似。HBeAg阳性是病毒在体内复制活跃,处于活动期,亦在HBV感染的早期出现。血清HBeAb是机体感染HBV后针对HBeAg产生的非保护性抗体,HBeAb阳性是病毒复制降低,并且传染性减少的标志,但并不表示病毒被消除,若血清HBV DNA阳性,可能有HBV变异株存在。也许正由于HBeAb阳性的患者体内乙肝病毒容易出变异,隐蔽性更强,导致机体免疫系统无法识别和清除。最近国内有学者用分子杂交技术检测 HBV DNA,发现持续抗-HBe阳性更易发生HBV基因整合现象[4]。其实,HBeAb阳性代表的是HBV慢性感染的晚期阶段,正是在这种慢性迁延感染的情况下,由免疫耐受变成免疫激活,从而诱发和加速肝脏HBV DNA整合现象。这种感染状况下乙肝病毒的DNA更容易整合到宿主肝细胞的DNA内,产生基因突变,发展成为肝癌[5]。Tong等[6]研究发现HBeAg阴性乙肝患者较HBeAg阳性乙肝患者更容易演变成为肝癌。本资料显示HBeAb阳性率显著高于HBeAg阳性率(χ2=40.781 P=0.000),有研究证明,从HBeAg到抗-HBe的自发血清转换,肝脏癌变的发生率也在增加。提示HBeAb阳性相比 HBeAg 阳性发生癌变的倾向更大,可能为肝癌发生的高危因素。对于肝癌患者中,发生血清转换所占的比率高的机制,现在还不是很清楚,这可能与HBV基因型的不同或突变,乙肝慢性反复发作及遗传等因素有关。因此提醒我们在临床工作更应警惕乙肝小三阳的青年患者演变为肝癌。因此,对慢性乙肝的治疗不能仅追求降低HBeAg到抗-HBe的血清转换率,而应达到HBV-DNA的持续抑制及有效防止肝硬化的发生和缓解肝硬化的进程。Kubo S等[8]检查血清HBeAg阳性对乙型肝炎病人肝癌肝切除术后预后影响,认为HBeAg阳性肝细胞性肝癌肝切除患者预后较阴性患者差。据此提示,HBV感染后不管HBV标志物如何转化,肝脏病变均有可能隐匿进展,必须对乙型肝炎病毒携带的青年患者保持高度警惕,无论其有否肝炎症状或肝硬化体征,应视为肝癌高危人群,防治HBV感染应列为原发性肝癌一级预防的首要措施。   AFP是原发性肝细胞癌的一个重要标志物[9];是诊断原发性肝癌敏感性和特异性较高的血清生化指标,不过有20%~40%肝癌患者血清AFP呈阴性或低浓度,在某种程度上增加了诊断的困难[10]。褚光平等[11]研究发现35岁以下肝癌患者AFP明显升高,≥1000ng/ml者占54.22%,显著高于35岁以上患者的15.56%( P<0.01)。本资料青年人组AFP≥400ng/ml患者比例达到76.32%,这提示青年患者的肝癌细胞具有旺盛的分泌AFP功能。有研究表明,AFP高表达是维持肝细胞性肝癌恶性生长的分子基础。贾户亮认为血清AFP水平升高多见于巨大肝癌及合并门静脉癌栓者, 其中位生存率明显高于AFP正常和中等程度增高者, 因为AFP水平升高可持续刺激肿瘤细胞的生长。AFP具有促进肝癌细胞c-fos、c-jun、N-ras等原癌基因的表达,促进肝癌细胞DNA合成,直接刺激肝癌细胞的增殖的功能。AFP还能通过诱导淋巴细胞凋亡、抑制树突状细胞的功能以及降低肝癌细胞肿瘤坏死因子受体的表达,最终导致肝癌细胞的逃避机体免疫监视。此外,AFP抑制细胞凋亡,并对机体T淋巴细胞有抑制作用,抑制宿主的免疫系统,为肿瘤的发生和发展提供一个良好的环境[16]。研究表明AFP对NK细胞活性有抑制作用,造成机体免疫功能下降,从而促进肿瘤生长有关。本研究中,多因素分析显示AFP≥400ng/ml是影响预后的独立因素。因此血清AFP水平越高,意味着预后越差,这也可能是青年人的肝癌预后更差的原因之一。
  本研究发现,青年人原发性肝癌患者的血清AST增高率显著高于ALT增高率(χ2=4.181 P=0.041),表明青年人原发性肝癌患者的AST增高较ALT增高更为常见。其原因可能为AST存在于肝细胞的线粒体内,ALT主要存在于细胞浆内,肝细胞受损首先表现为血清ALT升高,但当严重肝损伤时,线粒体膜亦损伤,导致AST释放入血,而青年人耐受力相对中老年人较好,轻微肝损症状不明显故不足以重视,而肝功能受损较重时才就诊。另外,Sasaki等报道术前AST增高是影响肝癌切除术后预后的独立因素之一。因此对那些HBV感染的同时伴有AST异常的青年人患者我们应该更加关注。
  本资料中青年人肝癌门静脉癌栓88(57.89%),肝外转移9(5.92%),结节型肝癌,30 (19.74%),弥漫型肝癌,44(28.95%),巨块型肝癌78(51.32%)。说明青年原发性肝癌患者肿瘤生长迅速,侵袭力极强,短时间内即侵犯门静脉,且较易出现肝外转移。其原因可能:(1)肿瘤直径>5cm后,其生长更为旺盛,容易突破包膜向肝周组织浸润转移有关以及形成卫星灶。(2)肿瘤增大过程中容易侵犯门静脉,造成肿瘤细胞随门静脉癌栓形成或早期转移,甚至失去有效的手术机会。(3)肿瘤越大术中切除肝组织越多,术中出血,肝门阻断时间,手术时间等相对增加,加上肝硬化背景术后肝功能失代偿等并发症发生可能性增大。有文献报道,青年人原发性肝癌以巨块型和弥漫型多见,门脉较易发现有癌栓形成[6,7,8]。一般认为PVTT出现标志着肿瘤属于晚期,手术切除率低,复发率高且效果差。既往多采取保守治疗,甚至放弃治疗。PLC合并PVTT的患者若不进行治疗,预后较差。敖建阳等[21]报道,平均生存期仅为2.4~2.7个月,本研究癌栓组1、3、5年生存率分别为 27.3 %、3.4%和1.1%,无癌栓组1、3、5年生存率分别为60.9%、23.4%和15.6%,两组差异具有统计学意义,多因素分析显示门静脉癌栓是肝癌预后的独立危险因素(P=0.035)。其结果与文献报道一致。
  外科手术目前仍是治疗原发性肝癌的首选方法,这已经被公认。本研究中青年人组手术切除率为13.82%,说明青年人肝癌进展迅速,就诊时绝大部分均属晚期,失去手术切除机会。1、3、5年生存率分别为41.45%、13.82%和7.24%,手术治疗组:21例,主要为外科手术切除肿瘤或姑息性外科治疗(包括有肝动脉结扎和(或)肝动脉插管化疗、术中注射无水酒精、射频、微波治疗)。(2)介入治疗组:69例,包括经肝动脉插管化疗栓塞(TACE)、超声引导下微波固化或无水酒精注射,肿瘤大合并门静脉癌栓。(3)保守治疗组:62例,包括接受中医中药及免疫治疗。手术治疗组,介入治疗组和保守治疗组1、3、5年生存率相应分别为90.6%、47.6%、42.9%,44.9%、10.1%、2.9%和21.0%、1.6%、0%。比较三组生存曲线,显示有统计学意义(P=0.000),手术治疗组好于介入组,介入组好于保守组,提示治疗方式是影响青年人原发性肝癌生存时间的因素。其中手术治疗组结果与褚光平等[15]报道得35岁以下青年人原发性肝癌术后1、3、5年生存率分别为81.25%、47.92%、39.58%相似。本研究为回顾性研究,患者治疗方案主要是根据肿瘤部位、肝功能及心、肺、肾、脑等全身重要脏器功能耐受情况综合分析并结合患者及其家属意见制定,各治疗组治疗方案并不是在同等情况下或者前瞻性研究情况下进行选择,手术仍是目前公认的首选治疗方案,经肝动脉插管化疗栓塞也是不能手术治疗患者的首选,综合治疗治疗效果优于单一治疗。
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