【摘 要】
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在临床前药物动力学研究中,通常无法获得每只动物个体的完整药物动力学观测数据.在某些情况下,每只动物个体只能提供一个观测数据.人们并不知道如何有效利用此类数据进行药物
【机 构】
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北京大学医学部药学院药剂学系,北京100191;北京大学医学部药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京100191
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在临床前药物动力学研究中,通常无法获得每只动物个体的完整药物动力学观测数据.在某些情况下,每只动物个体只能提供一个观测数据.人们并不知道如何有效利用此类数据进行药物动力学参数的估算.本研究旨在比较一种新方法和传统方法在估算“单动物个体—单观测值”型数据的药物动力学参数时的优劣.本研究假设共有15只动物分别单次静脉注射相同剂量的药物,每只动物提供一个观测数据.共有5个观测时间点,每个观测时间点包括三个观测数据.数据仿真采用符合一级消除的一室模型.清除率(CL)和表观分布容积(V)的个体间变异均包含10％、30％和50％三个水平,统计模型选定为比例型残差模型,也包括三个水平:10％、30％和50％.本研究对比了药物动力学参数估算的两种方法(传统方法和有限重复抽样法),传统方法(Ml)直接对原始数据(即“单动物个体—单观测值”型数据)进行参数估算,而有限重复抽样法(M2)则是按照观测时间点对原始数据进行排列组合,将其扩展为一套由含有完整药物动力学数据的虚拟动物个体组成的新的数据集,本研究中共243 (C13×C13×C13×C13×C13)只虚拟动物个体.本研究共重复了100次仿真,仿真与参数估算均采用NONMEM软件完成.结果显示,M2方法所估算的CL和V与其相应的仿真值更接近,但在不同IIV及残差的组合下稍有差异.总体而言,M2方法的优势随着残差的增大而减小,其也同样收到IIV大小的影响,IIV增大时M2优势亦会下降.同M1方法类似,M2方法对参数的IIV也没有还原能力.与传统方法相比,有限重复抽样法在估算“单动物个体—单观测值”型数据药物动力学参数时可以提供更加可靠的结果.与个体间变异相比,估算结果主要收到残差大小的影响.
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