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【摘要】目的 炎症性肠病包括克罗恩病以及溃疡性结肠炎。糖皮质激素是炎症性肠病的经典治疗药物之一，但长期应用糖皮质激素容易出现一系列副作用，并且容易导致肾上腺功能低下。对于内科治疗无效或者出现肠穿孔、肠梗阻、肠瘘等并发症需要接受外科治疗的炎症性肠病患者，如何在围手术期合理应用糖皮质激素，以防治出现肾上腺危象，保护肾上腺功能，对于确保手术安全，减少手术并发症具有重要的意义。
【关键词】炎症性肠病 糖皮质激素 围手术期
【详情】1 前言
炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）是肠道慢性非特异性炎症，包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease，CD），其发病机制可能由感染、遗传、免疫等因素作用于易感人群，使肠道免疫反应紊乱，导致肠组织炎性病变与结构破坏 [1]。炎症性肠病的传统药物治疗包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素以及免疫抑制剂，其基本药理作用是抑制或调节过度的炎性反应，是治疗IBD的基础用药。长期应用糖皮质激素容易导致肾上腺功能低下[2]，从而增加IBD围手术期的风险及术后并发症，因此，在IBD围手术期合理应用糖皮质激素对确保手术的安全及减少手术并发症的发生具有重要意义。
2 糖皮质激素在IBD中的应用及机制
皮质激素属甾醇类，包括肾上腺皮质所分泌的多种激素。按其生理功能可分为3类：①糖皮质激素；②盐皮质激素；③氮皮质激素。临床上通常使用的皮质激素是指糖皮质激素。商品名有氢化可的松、皮质酮及人工合成的强的松龙、强的松和地塞米松等。具有抗炎、免疫抑制、抗毒、抗休克等作用，对代谢、造血、神经系统和组织愈合都有作用[3]。自Truelove应用强的松龙治疗UC取得良好效果以来，使用糖皮质激素治疗IBD已有40年，至今仍是治疗IBD 的重要药物，其可阻止细胞磷脂中花生四烯酸转化为游离花生四烯酸，使白三烯及氧自由基等炎症介质生成减少，降低中性粒细胞趋化活性，减轻IBD的炎症反应，改善毒性表现。
①口服糖皮质激素可以快速诱导溃疡性结肠炎缓解，而且对氨基水杨酸无效的中重度溃疡性结肠炎也有疗效。标准治疗剂量是泼尼松40-60mg/d，或者1mg/kg·d，从第12周开始逐渐减量，使用14-16周。对于口服激素无效的难治性溃疡性结肠炎可改用静脉注射甲基强的松龙40-60mg/d，或者氢化可的松200-300mg/d，鉴于甲基强的松龙的副反应较少，故推荐优先静脉使用[4]。②糖皮质激素是治疗和诱导CD缓解作用最快，疗效较好的药物。常用剂量泼尼松0.5-0.75mg/ kg·d，严重病例可达1mg/kg·d，2个月左右病情缓解。③近年面世的新型糖皮质激素布地奈德（Budesonide），是一种16α-羟泼尼松龙，分子量大，在肠道局部浓度高，吸收后肝迅速代谢，仅10%的活性成分进入全身血液循环中，故循环中皮质醇浓度低，全身不良反应少。
3 IBD围手术期的特点
当溃疡性结肠炎患者出现中毒性巨结肠，穿孔，出血，难以耐受的肠外症状如坏疽性脓皮病，结节性红斑，肝功能损害，关节炎等以及癌变；当克罗恩病患者出现肠梗阻，狭窄，肠瘘等则需要手术治疗。溃疡性结肠炎手术治疗目的在于切除病变肠管，从根本上祛除本病，防止癌变。常用的术式包括全结肠切除回肠造口术，结肠切除回肠直肠吻合术，结肠切除直肠粘膜剥除回肠造袋肛门吻合术等。克罗恩病则结合病变性质和部位分别采取狭窄肠段成形术，肠段切除吻合术，暂时或永久性回肠或结肠造瘘术等[5]。
围手术期糖皮质激素应用与肾上腺皮质功能保护，提高长期使用糖皮质激素患者的手术应激耐受能力，是IBD患者平安度过围手术期的首要问题。正常人每天分泌约20 mg的氢化可的松，在应激状态下其分泌量可达基础量的10倍以上[6]。对于炎症性肠病患者，因长期应用激素治疗，其肾上腺素功能处于相对不足，且在手术这个应激状态下不能应激性分泌相应糖皮质激素，有诱发肾上腺功能不全的危险性。
4 糖皮质激素在IBD围手术期应用的理论基础
国内外有META分析表明，IBD患者围手术期预防性使用糖皮质激素对于减轻手术应激程度，减少术后呼吸系统并发症的发生，调节患者的心、肺功能，降低术后多种并发症及抑制全身炎症反应，改善患者的一般状态有很重要的作用[7]。糖皮质激素一定程度上影响机体物质代谢，改善机体的血清白蛋白及转铁蛋白水平，从而纠正机体术后出现的低蛋白血症，同时还可以缓解术后经常出现的恶心呕吐等症状。对于因长期使用糖皮质激素而导致肾上腺皮质功能低下的IBD患者来说，围手术期使用糖皮质激素还可以有效保护肾上腺功能，防止出现肾上腺危象。
糖皮质激素是体内正常分泌的肾上腺皮质激素， 是通过糖皮质激素与其受体结合形成糖皮质激素-受体复合物后，转位至核内起作用。核内的基因作用途径可以归类为反式抑制以及转化激活两类，反式抑制指由糖皮质激素受体复合物以及转录因子如核因子-κB或者活化蛋白-1等诱导合成的调节蛋白受到抑制；转化激活指的是下调炎性细胞因子如TNF-α，IL-12，IFN-γ以及上调抗炎性细胞因子如IL-10，转化生长因子-β的调节蛋白合成过程被诱导以及激活[8]。除此以外，糖皮质激素还可以与细胞膜相互作用，发挥非基因介导的作用[9]。最新研究采用糖皮质激素效应细胞药物浓度与血清药物浓度比值来衡量IBD患者糖皮质激素代谢以及免疫作用的净效應，同时反映在激素治疗过程中系统性免疫反应的变化[10]。
①虽然手术创伤后内源性糖皮质激素分泌增多，但相对于交感神经在手术后早期迅速而大量分泌的肾上腺素来说，糖皮质激素在体内存在着相对不足[11]；②手术创伤后蛋白分解代谢大于合成代谢，糖皮质激素受体分解增加，合成减少，以及内源性糖皮质激素对其受体的下调作用导致术后糖皮质激素受体水平有所降低；③机体在严重创伤会造成糖皮质激素受体表达和功能下调，白细胞介素（ IL） IL21 、IL22 、IL26 和肿瘤坏死因子（ TNF） 可以降低糖皮质激素受体的敏感性，而IL22 、IL24 可使糖皮质激素受体的亲和性大大下降，由此引起机体糖皮质激素受体水平的应激反应紊乱[12]。④长期使用糖皮质激素的IBD患者，在肾上腺功能衰退的情况下接受手术创伤的打击，进一步损伤肾上腺功能，加重糖皮质激素的分泌不足以及糖皮质激素受体的功能障碍，甚至出现肾上腺功能的急剧恶化，出现肾上腺危象[13]。 综上所述，在IBD围手术期适当增加糖皮质激素，补充糖皮质激素的相对不足，在一定程度上可以增加激素受体复合物的生成，从而提高激素对靶细胞的效应。一方面可以通过减少促炎症细胞因子如IL21，IL22， IL26， IL28 以及TNF 的释放，另一方面可以提高抗炎细胞因子的水平如IL24， IL21，有效减少了自身组织在机体扩大的应激反应中所受炎性介质的损伤，从而减少组织损伤程度及术后并发症的发生。这是IBD患者围手术期应用糖皮质激素的理论基础。
5 糖皮质激素在IBD围手术期的应用
IBD患者围手术期应用糖皮质激素具有充分的理论基础，并且糖皮质激素的正确应用对于确保手术的安全以及减少术前、术后并发症的发生具有重要的意义。对于长时间使用皮质激素的IBD患者来说，我们必须在术前根据手术侵袭的大小，手术时间的长短来判断如何在围手术期补充激素。
①每天用糖皮质激素治疗的IBD患者， 如果实施中等手术如单纯肠瘘修补术等，则术前用泼尼松10mg， 术中静滴氢化可的松50mg， 术后第一天每8小时静脉给20mg， 总量氢化可的松60mg。术后第二天可酌情恢复原先的治疗剂量。②如计划行全结肠切除术的IBD患者则术前2小时注用泼尼松40mg， 以后每8小时静注氢化可的松50mg， 术后48-72小时持续使用。术后第3天或者第4天开始应用维持剂量。③对已停用皮质激素超过6个月的IBD患者，术前可不用激素治疗，术中可静滴皮质醇200～300mg，术后严密观察病人生命体征变化，一旦病人出现急性肾上腺皮质机能减退迹象即应给替代治疗，激素用量宜大不宜小。④若在围手术期的任何时期出现因糖皮质激素减量过快、突然停药或者应激状态而突发高热、恶心、呕吐、腹泻、失水、烦躁不安甚至昏迷等症状时应立即按肾上腺危象处理，于最初1-2h静滴氢化可的松100～200mg，最初5～6h总量达500-600mg以上，第2、3天可减量并改为肌注醋酸皮质激素每6～12h注射25～50mg，再改口服强的松过渡至维持量，一般需l-2周以上，如上述治疗后尚未能维持血压，可用去氧皮质酮，治疗剂量视病情而定。
总之，对于需要外科手术治疗的IBD患者来说，必需根据术前用药情况以及手术大小， 手术时间长短来设计预防性使用糖皮质激素的用药方案。估计应激反应持续的时间， 给予应激所需的剂量为度， 不宜过量。若手术顺利且无并发症， 血浆皮质醇浓度一般在术后24一48小时恢复正常。当发生术后并发症时，应激反应持续，这时候需要根据具体情况考虑连续使用糖皮质激素，以有效保护肾上腺功能，防治肾上腺危象的发生。
6 结论
糖皮质激素是炎症性肠病患者内科治疗的经典药物之一。在IBD围手术期合理使用糖皮质激素可以调节内源糖皮质激素的分泌不足以及糖皮质受体的暂时性功能低下，有效保护肾上腺功能，防止肾上腺危象的发生，并且可以减少术后并发症以及减轻全身炎症反应。但是由于激素负面作用太多，如何在保证治疗的情况下，把激素用量减少至最小、最低剂量，是我们努力的方向。
参 考 文 献
[1]Matricon J. Immunopathogenesis of inflammatory bowel disease. Med Sci. 2010； 26（4）：405-410.
[2]Yao Z， DuBois DC， Almon RR， Jusko WJ. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of corticosterone suppression and lymphocytopenia by methylprednisolone in rats. J Pharm Sci. 2008； 97（7）：2820-2832.
[3]周琎，楊坤兴，吕成余，等.围手术期应用糖皮质激素对胃癌患者术后康复的影响[J].江苏医药，2009，35（5）：529-530.
[4]李天民.合理使用糖皮质激素[J].中国医药导报，2009；6（5）：165-166.
【关键词】炎症性肠病 糖皮质激素 围手术期
【详情】1 前言
炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）是肠道慢性非特异性炎症，包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease，CD），其发病机制可能由感染、遗传、免疫等因素作用于易感人群，使肠道免疫反应紊乱，导致肠组织炎性病变与结构破坏 [1]。炎症性肠病的传统药物治疗包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素以及免疫抑制剂，其基本药理作用是抑制或调节过度的炎性反应，是治疗IBD的基础用药。长期应用糖皮质激素容易导致肾上腺功能低下[2]，从而增加IBD围手术期的风险及术后并发症，因此，在IBD围手术期合理应用糖皮质激素对确保手术的安全及减少手术并发症的发生具有重要意义。
2 糖皮质激素在IBD中的应用及机制
皮质激素属甾醇类，包括肾上腺皮质所分泌的多种激素。按其生理功能可分为3类：①糖皮质激素；②盐皮质激素；③氮皮质激素。临床上通常使用的皮质激素是指糖皮质激素。商品名有氢化可的松、皮质酮及人工合成的强的松龙、强的松和地塞米松等。具有抗炎、免疫抑制、抗毒、抗休克等作用，对代谢、造血、神经系统和组织愈合都有作用[3]。自Truelove应用强的松龙治疗UC取得良好效果以来，使用糖皮质激素治疗IBD已有40年，至今仍是治疗IBD 的重要药物，其可阻止细胞磷脂中花生四烯酸转化为游离花生四烯酸，使白三烯及氧自由基等炎症介质生成减少，降低中性粒细胞趋化活性，减轻IBD的炎症反应，改善毒性表现。
①口服糖皮质激素可以快速诱导溃疡性结肠炎缓解，而且对氨基水杨酸无效的中重度溃疡性结肠炎也有疗效。标准治疗剂量是泼尼松40-60mg/d，或者1mg/kg·d，从第12周开始逐渐减量，使用14-16周。对于口服激素无效的难治性溃疡性结肠炎可改用静脉注射甲基强的松龙40-60mg/d，或者氢化可的松200-300mg/d，鉴于甲基强的松龙的副反应较少，故推荐优先静脉使用[4]。②糖皮质激素是治疗和诱导CD缓解作用最快，疗效较好的药物。常用剂量泼尼松0.5-0.75mg/ kg·d，严重病例可达1mg/kg·d，2个月左右病情缓解。③近年面世的新型糖皮质激素布地奈德（Budesonide），是一种16α-羟泼尼松龙，分子量大，在肠道局部浓度高，吸收后肝迅速代谢，仅10%的活性成分进入全身血液循环中，故循环中皮质醇浓度低，全身不良反应少。
3 IBD围手术期的特点
当溃疡性结肠炎患者出现中毒性巨结肠，穿孔，出血，难以耐受的肠外症状如坏疽性脓皮病，结节性红斑，肝功能损害，关节炎等以及癌变；当克罗恩病患者出现肠梗阻，狭窄，肠瘘等则需要手术治疗。溃疡性结肠炎手术治疗目的在于切除病变肠管，从根本上祛除本病，防止癌变。常用的术式包括全结肠切除回肠造口术，结肠切除回肠直肠吻合术，结肠切除直肠粘膜剥除回肠造袋肛门吻合术等。克罗恩病则结合病变性质和部位分别采取狭窄肠段成形术，肠段切除吻合术，暂时或永久性回肠或结肠造瘘术等[5]。
围手术期糖皮质激素应用与肾上腺皮质功能保护，提高长期使用糖皮质激素患者的手术应激耐受能力，是IBD患者平安度过围手术期的首要问题。正常人每天分泌约20 mg的氢化可的松，在应激状态下其分泌量可达基础量的10倍以上[6]。对于炎症性肠病患者，因长期应用激素治疗，其肾上腺素功能处于相对不足，且在手术这个应激状态下不能应激性分泌相应糖皮质激素，有诱发肾上腺功能不全的危险性。
4 糖皮质激素在IBD围手术期应用的理论基础
国内外有META分析表明，IBD患者围手术期预防性使用糖皮质激素对于减轻手术应激程度，减少术后呼吸系统并发症的发生，调节患者的心、肺功能，降低术后多种并发症及抑制全身炎症反应，改善患者的一般状态有很重要的作用[7]。糖皮质激素一定程度上影响机体物质代谢，改善机体的血清白蛋白及转铁蛋白水平，从而纠正机体术后出现的低蛋白血症，同时还可以缓解术后经常出现的恶心呕吐等症状。对于因长期使用糖皮质激素而导致肾上腺皮质功能低下的IBD患者来说，围手术期使用糖皮质激素还可以有效保护肾上腺功能，防止出现肾上腺危象。
糖皮质激素是体内正常分泌的肾上腺皮质激素， 是通过糖皮质激素与其受体结合形成糖皮质激素-受体复合物后，转位至核内起作用。核内的基因作用途径可以归类为反式抑制以及转化激活两类，反式抑制指由糖皮质激素受体复合物以及转录因子如核因子-κB或者活化蛋白-1等诱导合成的调节蛋白受到抑制；转化激活指的是下调炎性细胞因子如TNF-α，IL-12，IFN-γ以及上调抗炎性细胞因子如IL-10，转化生长因子-β的调节蛋白合成过程被诱导以及激活[8]。除此以外，糖皮质激素还可以与细胞膜相互作用，发挥非基因介导的作用[9]。最新研究采用糖皮质激素效应细胞药物浓度与血清药物浓度比值来衡量IBD患者糖皮质激素代谢以及免疫作用的净效應，同时反映在激素治疗过程中系统性免疫反应的变化[10]。
①虽然手术创伤后内源性糖皮质激素分泌增多，但相对于交感神经在手术后早期迅速而大量分泌的肾上腺素来说，糖皮质激素在体内存在着相对不足[11]；②手术创伤后蛋白分解代谢大于合成代谢，糖皮质激素受体分解增加，合成减少，以及内源性糖皮质激素对其受体的下调作用导致术后糖皮质激素受体水平有所降低；③机体在严重创伤会造成糖皮质激素受体表达和功能下调，白细胞介素（ IL） IL21 、IL22 、IL26 和肿瘤坏死因子（ TNF） 可以降低糖皮质激素受体的敏感性，而IL22 、IL24 可使糖皮质激素受体的亲和性大大下降，由此引起机体糖皮质激素受体水平的应激反应紊乱[12]。④长期使用糖皮质激素的IBD患者，在肾上腺功能衰退的情况下接受手术创伤的打击，进一步损伤肾上腺功能，加重糖皮质激素的分泌不足以及糖皮质激素受体的功能障碍，甚至出现肾上腺功能的急剧恶化，出现肾上腺危象[13]。 综上所述，在IBD围手术期适当增加糖皮质激素，补充糖皮质激素的相对不足，在一定程度上可以增加激素受体复合物的生成，从而提高激素对靶细胞的效应。一方面可以通过减少促炎症细胞因子如IL21，IL22， IL26， IL28 以及TNF 的释放，另一方面可以提高抗炎细胞因子的水平如IL24， IL21，有效减少了自身组织在机体扩大的应激反应中所受炎性介质的损伤，从而减少组织损伤程度及术后并发症的发生。这是IBD患者围手术期应用糖皮质激素的理论基础。
5 糖皮质激素在IBD围手术期的应用
IBD患者围手术期应用糖皮质激素具有充分的理论基础，并且糖皮质激素的正确应用对于确保手术的安全以及减少术前、术后并发症的发生具有重要的意义。对于长时间使用皮质激素的IBD患者来说，我们必须在术前根据手术侵袭的大小，手术时间的长短来判断如何在围手术期补充激素。
①每天用糖皮质激素治疗的IBD患者， 如果实施中等手术如单纯肠瘘修补术等，则术前用泼尼松10mg， 术中静滴氢化可的松50mg， 术后第一天每8小时静脉给20mg， 总量氢化可的松60mg。术后第二天可酌情恢复原先的治疗剂量。②如计划行全结肠切除术的IBD患者则术前2小时注用泼尼松40mg， 以后每8小时静注氢化可的松50mg， 术后48-72小时持续使用。术后第3天或者第4天开始应用维持剂量。③对已停用皮质激素超过6个月的IBD患者，术前可不用激素治疗，术中可静滴皮质醇200～300mg，术后严密观察病人生命体征变化，一旦病人出现急性肾上腺皮质机能减退迹象即应给替代治疗，激素用量宜大不宜小。④若在围手术期的任何时期出现因糖皮质激素减量过快、突然停药或者应激状态而突发高热、恶心、呕吐、腹泻、失水、烦躁不安甚至昏迷等症状时应立即按肾上腺危象处理，于最初1-2h静滴氢化可的松100～200mg，最初5～6h总量达500-600mg以上，第2、3天可减量并改为肌注醋酸皮质激素每6～12h注射25～50mg，再改口服强的松过渡至维持量，一般需l-2周以上，如上述治疗后尚未能维持血压，可用去氧皮质酮，治疗剂量视病情而定。
总之，对于需要外科手术治疗的IBD患者来说，必需根据术前用药情况以及手术大小， 手术时间长短来设计预防性使用糖皮质激素的用药方案。估计应激反应持续的时间， 给予应激所需的剂量为度， 不宜过量。若手术顺利且无并发症， 血浆皮质醇浓度一般在术后24一48小时恢复正常。当发生术后并发症时，应激反应持续，这时候需要根据具体情况考虑连续使用糖皮质激素，以有效保护肾上腺功能，防治肾上腺危象的发生。
6 结论
糖皮质激素是炎症性肠病患者内科治疗的经典药物之一。在IBD围手术期合理使用糖皮质激素可以调节内源糖皮质激素的分泌不足以及糖皮质受体的暂时性功能低下，有效保护肾上腺功能，防止肾上腺危象的发生，并且可以减少术后并发症以及减轻全身炎症反应。但是由于激素负面作用太多，如何在保证治疗的情况下，把激素用量减少至最小、最低剂量，是我们努力的方向。
参 考 文 献
[1]Matricon J. Immunopathogenesis of inflammatory bowel disease. Med Sci. 2010； 26（4）：405-410.
[2]Yao Z， DuBois DC， Almon RR， Jusko WJ. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of corticosterone suppression and lymphocytopenia by methylprednisolone in rats. J Pharm Sci. 2008； 97（7）：2820-2832.
[3]周琎，楊坤兴，吕成余，等.围手术期应用糖皮质激素对胃癌患者术后康复的影响[J].江苏医药，2009，35（5）：529-530.
[4]李天民.合理使用糖皮质激素[J].中国医药导报，2009；6（5）：165-166.