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[摘要]目的探讨重组人组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓联合亚低温治疗急性脑梗死（ACI）病人的临床效果及安全性。方法选取我院2015年1月-2017年4月收治的50例ACI病人，按照随机数字表法分为试验组和对照组，每组25例。对照组给予rt-PA静脉溶栓治疗，试验组在此基础上联合局部亚低温治疗24 h。比较两组病人临床疗效、美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS评分）、改良Rankin量表（mRS）评分及氧化应激反应、炎症因子水平。结果试验组和对照组临床总有效率分别为96%和72%，差异有统计学意义（X2=4.577，P<0.05）。治疗后两组病人NIHSS评分均较治疗前明显下降，试验组治疗后7、14 d的NIHSS评分明显低于对照组，差异具有统计学意义（t=2.132、2.612，P<0.05）。治疗后3个月，试验组mRS评分显著低于对照组（t=8.014，P<0.05）。治疗后两组病人超氧化物歧化酶（SOD）水平明显上升，丙二醛（MDA）、肿瘤坏死因子a（TNF-a）、白细胞介素1β（IL-1β）水平明显下降；治疗后72 h，试验组SOD水平明显高于对照组，MDA、TNF-a、IL-1β水平明显低于对照组，差异具有统计学意义（t=5.446～20.203，P<0.05）。试验组并发症发生率和病死率分别为12%和4%，对照组分别为16%和4%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论
rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗ACI效果显著，可明显降低机体氧化应激反应和炎症因子水平，改善病人神经功能缺损情况，安全可靠，值得临床推广。
[关键词]脑梗死；血栓溶解疗法；低温；氧化性应激；治疗结果
急性脑梗死（ACI）又称急性缺血性脑卒中，是指脑组织因缺血、低氧引起的坏死软化导致的神经功能缺损综合征，占全部脑卒中的60%～70%。随着我国人口老龄化的加剧，ACI发病率逐年升高，其高死亡率、高致残率严重影响着病人的健康及生活质量。相关的研究结果表明，氧化应激反应、炎症因子在ACI的发生发展中起着重要作用。临床上ACI的治疗原则为尽早使闭塞血管再通，改善缺血区血流灌注状态，避免神经功能缺损，治疗方法包括溶栓、抗凝、抗血小板聚集等。重组人组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是迄今为止唯一经美国食品和药物监督管理局（FDA）批准可用于ACI静脉溶栓治疗的药物。該药的溶栓治疗窗为发病4.5 h内，特别是在发病3 h内使用具有显著改善预后的效果。rt-PA因具有急性脑卒中溶栓治疗的A级循证医学证据在多个国家的诊疗指南中得到工类推荐_5]。另外，国内外研究结果证实，亚低温治疗对脑细胞具有一定保护作用，ACI病人采用亚低温治疗有助于神经功能的恢复和预后的改善。但目前缺乏联合应用两种治疗方法的效果和安全性的研究，故本研究观察了rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗ACI病人的临床疗效及对氧化应激反应的影响，旨在为ACI的临床治疗提供客观参考依据。现将结果报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选取我院2016年1月-2017年4月收治的50例ACI病人，男28例，女22例；年龄为48～71岁，平均年龄（62.6±5.1）岁。纳入标准：①病人均符合中华医学会神经病学分会制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中ACI的诊断标准；②均经颅脑CT检查除外脑出血及明显低密度灶；③发病时间<4.5 h；④无明显的意识障碍，血压<24.75/13.33 kPa；⑤存在脑功能损害体征；⑥病人家属知情同意并接受阿替普酶静脉溶栓治疗。排除标准：①近3个月内接受过大手术、合并脑外伤者或近期发生过急性心肌梗死的病人；②凝血功能异常者，或正在接受抗凝治疗者，血小板计数<100x10/L；③治疗前临床症状已趋于好转者，美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS评分）<6分；④存在严重的意识障碍考虑存在后循环梗死者，或NIHSS评分>25分者；⑤血压过高或过低者，疑似血流动力学机制导致的脑梗死者；⑥存在严重的心、肝、肺、肾功能障碍及恶性肿瘤晚期者；⑦病人家属不同意阿替普酶静脉溶栓治疗者。本研究上报医院伦理委员会并获得批准。按照随机数字表法将50例ACI病人分为试验组和对照组，每组25例，两组病人性别、年龄、NIHSS评分等基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。
1.2治疗方法
按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中的诊治规范对入院后怀疑急性缺血性脑卒中病人建立绿色通道，完善溶栓前检查（颅脑CT、血常规、凝血功能、肝肾功能等），建立静脉溶栓通道，向病人家属详细介绍病情及治疗方案，征得其同意后开始静脉溶栓治疗。对照组静脉给予阿替普酶（商品名爱通立，德国勃林格殷翰公司生产，批号S20110051）0.9 mg/kg，其中15%在30 s内静脉推注，剩余85%用1h微量泵人；溶栓后24 h复查颅脑CT，排除脑出血后给予阿司匹林肠溶片100 mg、每天1次口服。试验组在此基础上联合亚低温治疗：采用HGT-200型亚低温治疗仪（长江科技实业有限公司），头部给予降温帽包裹，启动降温仪，控制水温在6～12℃，维持体表温度在33～35℃，持续24 h，低温治疗结束后采用远红外线辐射进行复温，复温速度为0.5℃/h，最终使病人体温在12～20 h内恢复至36.5～37.5℃。两组病人住院期间给予营养神经、降颅压、控制血压和血糖、调脂治疗。
1.3观察指标
①临床疗效：用1995年全国第四届脑血管病学术会议制订的标准进行疗效评估，以治疗后14 d的NIHSS评分结果作为判定依据。治愈：NIHSS评分降低91%～100%；显效：NIHSS评分降低46%～90%；有效：NIHSS评分降低18%～45%；无效：NIHSS评分降低17%及以下。临床总有效率（%）=（痊愈+显效+有效）/总例数x100%。②NIHSS评分以及改良Rankin量表（mRS）评分：分别于治疗前及治疗后1、3、7、14 d对病人的神经功能进行NIHSS评分，采用mRS于治疗后3个月对病人生活能力进行评分。③氧化应激反应和炎症因子水平：分别于治疗前、治疗后72 h采集病人静脉血5 mL，于EDTA抗凝管中静置，3 000 r/min离心5 min，取上层血清于-80℃保存。超氧化物歧化酶（SOD）采用黄嘌呤氧化酶法检测，丙二醛（MDA）采用硫代巴比妥比色法检测，试剂盒购自陕西康立生药业有限公司；采用ELISA法检测肿瘤坏死因子a（TNF-a）和白细胞介素113（IL-113）水平，试剂盒购自重庆格瑞林药业有限公司。④并发症及病死率：记录病人术后72h内发生颅内出血、脑再灌注损伤、肺部感染及死亡情况。 1.4统计学分析
采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计数资料比较采用X2检验，计量资料比较采用t检验。
2结果
2.1两组临床疗效比较
试验组和对照组临床总有效率分别为96%和72%，两组比较差异有统计学意义（X2=4.577，P<0.05）。见表1。
2.2两组NIHSS评分和mRS评分比较
治疗后两组病人NIHSS评分均较治疗前明显
2.3两组氧化应激反应和炎症因子水平比较
治疗后两组病人SOD水平明显上升，MDA、
3讨论
ACI发生后数小时至数天内是出现神经功能损害的高峰期。研究表明，缺血低氧导致的炎症细胞激活、炎症因子和氧化活性物质大量释放是引起神经细胞损伤、变性与凋亡的主要原因；与此同时，神经细胞信号通路也由于上述病理过程而发生改变，加速神经细胞的凋亡，进而引起严重的脑损害。下降；试验组治疗后7、14 d的NIHSS评分明显低于对照组，差异有统计学意义（t=2.132、2.612，P<0.05）。见表2。治疗后3个月，试验组mRS评分低于对照组，差异有统计学意义（t=8.014，P<0.05）；试验组mRS评分<3分病人明显多于对照组，差异有显著性（X2=5.255，P<0.05）。见表3。TNF-a、IL-1J3水平明显下降；治疗后72 h，试验组SOD水平明显高于对照组，MDA、TNF-a、IL-1β水平均明显低于对照组，差异均具有统计学意义（t=5.446～20.203，P<0.05）。见表4。
2.4两组并发症和病死率比较
试验组并发症发生率和病死率分别为12%和4%，对照组分别为16%和4%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。見表5。
目前，脑梗死的治疗是国内外研究的热点、难点问题，超早期静脉溶栓治疗一直被认为是临床上最有效的治疗方法之一，尤其是rt-PA已成为各国脑梗死治疗指南的首选静脉溶栓药物。但越来越多的临床研究发现，rt-PA静脉溶栓存在一定的颅内出血和缺血再灌注损伤，影响病人预后。有研究表明，应用低温治疗新生儿低氧缺血性脑病可以起到有效保护脑神经细胞的作用。动物实验和临床研究均已证实，亚低温（33～35℃）能够有效改善大脑皮质功能，降低脑氧代谢，保护血一脑脊液屏障，调节炎症反应及过量递质的大量释放，抑制钙超载，促进神经干细胞生长。有研究结果表明，在脑梗死急性期、亚急性期及恢复期采用亚低温治疗对神经功能的恢复具有良好的促进作用。
本文研究结果显示，试验组临床总有效率明显高于对照组，且试验组治疗后7、14 d的NIHSS评分明显低于对照组，证实rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗可显著改善病人神经功能缺损情况，与胡晓等的研究结果相一致。分析原因可能为：静脉溶栓后血管再通能够有效挽救缺血半暗带，减少脑细胞坏死；而亚低温能够通过减轻脑组织水肿和炎症反应，共同起到保护脑组织的作用。国外一项大样本随机对照研究表明，全身亚低温干预能够显著改善大面积脑梗死的临床预后，且不增加病人的并发症。一项有关术中亚低温治疗蛛网膜下隙出血的荟萃分析也显示，亚低温能够对病人预后起到积极作用。动物实验研究也显示，亚低温治疗能够显著缩小脑梗死模型动物的脑梗死体积。mRS评分反映了病人后期生活能力情况，评分>3分被认为是预后不良。本研究结果显示，治疗后3个月试验组mRS评分显著低于对照组，且试验组mRS评分<3分的病人明显多于对照组，说明联合治疗可显著改善病人预后。
ACI可引发脑组织内氧自由基大量产生，进而诱导机体发生氧自由基连锁反应。SOD是体内重要的抗氧化酶，MDA是体内活性氧自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸反应生成的产物，测定SOD、MDA的水平可间接反映机体氧化和抗氧化能力情况。TNF-a和IL-1β是常见的炎症因子，在脑组织缺血低氧性损伤中发挥重要作用。本文研究结果显示，治疗后两组病人SOD水平明显上升，MDA、TNF-a、IL-1β水平明显下降，治疗后72 h试验组SOD水平明显高于对照组，MDA、TNF-a、IL-1β水平明显低于对照组，与云永利等的研究结果一致。有研究显示，亚低温治疗能够明显抑制脑缺血再灌注时氧自由基的产生，减轻脑再灌注损伤；另外，亚低温可下调机体多种炎症因子的表达，进而调节或抑制炎症反应。大量针对脑缺血动物模型的研究显示，rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗可改善大脑皮质功能，降低脑细胞耗氧量，保护血一脑脊液屏障，调节炎症反应及神经递质的释放，促进神经干细胞生长等；在脑梗死缺血早期采用亚低温治疗可延长溶栓治疗时间窗。
虽然本研究结果显示rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗相比于单纯rt-PA静脉溶栓治疗ACI效果更佳，但本研究仍存在如下缺陷：①样本量不足，实验结果科学性有限，后期需大样本随机对照研究进一步证实此结论；②对于亚低温治疗的时间长短尚无研究，有研究显示rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗12 h也具有可靠疗效。
综上所述，rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗ACI效果显著，可明显降低机体氧化应激反应和炎症因子水平，改善病人神经功能缺损情况，安全可靠，值得临床推广。
rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗ACI效果显著，可明显降低机体氧化应激反应和炎症因子水平，改善病人神经功能缺损情况，安全可靠，值得临床推广。
[关键词]脑梗死；血栓溶解疗法；低温；氧化性应激；治疗结果
急性脑梗死（ACI）又称急性缺血性脑卒中，是指脑组织因缺血、低氧引起的坏死软化导致的神经功能缺损综合征，占全部脑卒中的60%～70%。随着我国人口老龄化的加剧，ACI发病率逐年升高，其高死亡率、高致残率严重影响着病人的健康及生活质量。相关的研究结果表明，氧化应激反应、炎症因子在ACI的发生发展中起着重要作用。临床上ACI的治疗原则为尽早使闭塞血管再通，改善缺血区血流灌注状态，避免神经功能缺损，治疗方法包括溶栓、抗凝、抗血小板聚集等。重组人组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是迄今为止唯一经美国食品和药物监督管理局（FDA）批准可用于ACI静脉溶栓治疗的药物。該药的溶栓治疗窗为发病4.5 h内，特别是在发病3 h内使用具有显著改善预后的效果。rt-PA因具有急性脑卒中溶栓治疗的A级循证医学证据在多个国家的诊疗指南中得到工类推荐_5]。另外，国内外研究结果证实，亚低温治疗对脑细胞具有一定保护作用，ACI病人采用亚低温治疗有助于神经功能的恢复和预后的改善。但目前缺乏联合应用两种治疗方法的效果和安全性的研究，故本研究观察了rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗ACI病人的临床疗效及对氧化应激反应的影响，旨在为ACI的临床治疗提供客观参考依据。现将结果报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选取我院2016年1月-2017年4月收治的50例ACI病人，男28例，女22例；年龄为48～71岁，平均年龄（62.6±5.1）岁。纳入标准：①病人均符合中华医学会神经病学分会制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中ACI的诊断标准；②均经颅脑CT检查除外脑出血及明显低密度灶；③发病时间<4.5 h；④无明显的意识障碍，血压<24.75/13.33 kPa；⑤存在脑功能损害体征；⑥病人家属知情同意并接受阿替普酶静脉溶栓治疗。排除标准：①近3个月内接受过大手术、合并脑外伤者或近期发生过急性心肌梗死的病人；②凝血功能异常者，或正在接受抗凝治疗者，血小板计数<100x10/L；③治疗前临床症状已趋于好转者，美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS评分）<6分；④存在严重的意识障碍考虑存在后循环梗死者，或NIHSS评分>25分者；⑤血压过高或过低者，疑似血流动力学机制导致的脑梗死者；⑥存在严重的心、肝、肺、肾功能障碍及恶性肿瘤晚期者；⑦病人家属不同意阿替普酶静脉溶栓治疗者。本研究上报医院伦理委员会并获得批准。按照随机数字表法将50例ACI病人分为试验组和对照组，每组25例，两组病人性别、年龄、NIHSS评分等基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。
1.2治疗方法
按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中的诊治规范对入院后怀疑急性缺血性脑卒中病人建立绿色通道，完善溶栓前检查（颅脑CT、血常规、凝血功能、肝肾功能等），建立静脉溶栓通道，向病人家属详细介绍病情及治疗方案，征得其同意后开始静脉溶栓治疗。对照组静脉给予阿替普酶（商品名爱通立，德国勃林格殷翰公司生产，批号S20110051）0.9 mg/kg，其中15%在30 s内静脉推注，剩余85%用1h微量泵人；溶栓后24 h复查颅脑CT，排除脑出血后给予阿司匹林肠溶片100 mg、每天1次口服。试验组在此基础上联合亚低温治疗：采用HGT-200型亚低温治疗仪（长江科技实业有限公司），头部给予降温帽包裹，启动降温仪，控制水温在6～12℃，维持体表温度在33～35℃，持续24 h，低温治疗结束后采用远红外线辐射进行复温，复温速度为0.5℃/h，最终使病人体温在12～20 h内恢复至36.5～37.5℃。两组病人住院期间给予营养神经、降颅压、控制血压和血糖、调脂治疗。
1.3观察指标
①临床疗效：用1995年全国第四届脑血管病学术会议制订的标准进行疗效评估，以治疗后14 d的NIHSS评分结果作为判定依据。治愈：NIHSS评分降低91%～100%；显效：NIHSS评分降低46%～90%；有效：NIHSS评分降低18%～45%；无效：NIHSS评分降低17%及以下。临床总有效率（%）=（痊愈+显效+有效）/总例数x100%。②NIHSS评分以及改良Rankin量表（mRS）评分：分别于治疗前及治疗后1、3、7、14 d对病人的神经功能进行NIHSS评分，采用mRS于治疗后3个月对病人生活能力进行评分。③氧化应激反应和炎症因子水平：分别于治疗前、治疗后72 h采集病人静脉血5 mL，于EDTA抗凝管中静置，3 000 r/min离心5 min，取上层血清于-80℃保存。超氧化物歧化酶（SOD）采用黄嘌呤氧化酶法检测，丙二醛（MDA）采用硫代巴比妥比色法检测，试剂盒购自陕西康立生药业有限公司；采用ELISA法检测肿瘤坏死因子a（TNF-a）和白细胞介素113（IL-113）水平，试剂盒购自重庆格瑞林药业有限公司。④并发症及病死率：记录病人术后72h内发生颅内出血、脑再灌注损伤、肺部感染及死亡情况。 1.4统计学分析
采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计数资料比较采用X2检验，计量资料比较采用t检验。
2结果
2.1两组临床疗效比较
试验组和对照组临床总有效率分别为96%和72%，两组比较差异有统计学意义（X2=4.577，P<0.05）。见表1。
2.2两组NIHSS评分和mRS评分比较
治疗后两组病人NIHSS评分均较治疗前明显
2.3两组氧化应激反应和炎症因子水平比较
治疗后两组病人SOD水平明显上升，MDA、
3讨论
ACI发生后数小时至数天内是出现神经功能损害的高峰期。研究表明，缺血低氧导致的炎症细胞激活、炎症因子和氧化活性物质大量释放是引起神经细胞损伤、变性与凋亡的主要原因；与此同时，神经细胞信号通路也由于上述病理过程而发生改变，加速神经细胞的凋亡，进而引起严重的脑损害。下降；试验组治疗后7、14 d的NIHSS评分明显低于对照组，差异有统计学意义（t=2.132、2.612，P<0.05）。见表2。治疗后3个月，试验组mRS评分低于对照组，差异有统计学意义（t=8.014，P<0.05）；试验组mRS评分<3分病人明显多于对照组，差异有显著性（X2=5.255，P<0.05）。见表3。TNF-a、IL-1J3水平明显下降；治疗后72 h，试验组SOD水平明显高于对照组，MDA、TNF-a、IL-1β水平均明显低于对照组，差异均具有统计学意义（t=5.446～20.203，P<0.05）。见表4。
2.4两组并发症和病死率比较
试验组并发症发生率和病死率分别为12%和4%，对照组分别为16%和4%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。見表5。
目前，脑梗死的治疗是国内外研究的热点、难点问题，超早期静脉溶栓治疗一直被认为是临床上最有效的治疗方法之一，尤其是rt-PA已成为各国脑梗死治疗指南的首选静脉溶栓药物。但越来越多的临床研究发现，rt-PA静脉溶栓存在一定的颅内出血和缺血再灌注损伤，影响病人预后。有研究表明，应用低温治疗新生儿低氧缺血性脑病可以起到有效保护脑神经细胞的作用。动物实验和临床研究均已证实，亚低温（33～35℃）能够有效改善大脑皮质功能，降低脑氧代谢，保护血一脑脊液屏障，调节炎症反应及过量递质的大量释放，抑制钙超载，促进神经干细胞生长。有研究结果表明，在脑梗死急性期、亚急性期及恢复期采用亚低温治疗对神经功能的恢复具有良好的促进作用。
本文研究结果显示，试验组临床总有效率明显高于对照组，且试验组治疗后7、14 d的NIHSS评分明显低于对照组，证实rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗可显著改善病人神经功能缺损情况，与胡晓等的研究结果相一致。分析原因可能为：静脉溶栓后血管再通能够有效挽救缺血半暗带，减少脑细胞坏死；而亚低温能够通过减轻脑组织水肿和炎症反应，共同起到保护脑组织的作用。国外一项大样本随机对照研究表明，全身亚低温干预能够显著改善大面积脑梗死的临床预后，且不增加病人的并发症。一项有关术中亚低温治疗蛛网膜下隙出血的荟萃分析也显示，亚低温能够对病人预后起到积极作用。动物实验研究也显示，亚低温治疗能够显著缩小脑梗死模型动物的脑梗死体积。mRS评分反映了病人后期生活能力情况，评分>3分被认为是预后不良。本研究结果显示，治疗后3个月试验组mRS评分显著低于对照组，且试验组mRS评分<3分的病人明显多于对照组，说明联合治疗可显著改善病人预后。
ACI可引发脑组织内氧自由基大量产生，进而诱导机体发生氧自由基连锁反应。SOD是体内重要的抗氧化酶，MDA是体内活性氧自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸反应生成的产物，测定SOD、MDA的水平可间接反映机体氧化和抗氧化能力情况。TNF-a和IL-1β是常见的炎症因子，在脑组织缺血低氧性损伤中发挥重要作用。本文研究结果显示，治疗后两组病人SOD水平明显上升，MDA、TNF-a、IL-1β水平明显下降，治疗后72 h试验组SOD水平明显高于对照组，MDA、TNF-a、IL-1β水平明显低于对照组，与云永利等的研究结果一致。有研究显示，亚低温治疗能够明显抑制脑缺血再灌注时氧自由基的产生，减轻脑再灌注损伤；另外，亚低温可下调机体多种炎症因子的表达，进而调节或抑制炎症反应。大量针对脑缺血动物模型的研究显示，rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗可改善大脑皮质功能，降低脑细胞耗氧量，保护血一脑脊液屏障，调节炎症反应及神经递质的释放，促进神经干细胞生长等；在脑梗死缺血早期采用亚低温治疗可延长溶栓治疗时间窗。
虽然本研究结果显示rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗相比于单纯rt-PA静脉溶栓治疗ACI效果更佳，但本研究仍存在如下缺陷：①样本量不足，实验结果科学性有限，后期需大样本随机对照研究进一步证实此结论；②对于亚低温治疗的时间长短尚无研究，有研究显示rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗12 h也具有可靠疗效。
综上所述，rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗ACI效果显著，可明显降低机体氧化应激反应和炎症因子水平，改善病人神经功能缺损情况，安全可靠，值得临床推广。