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骨骼是人体的支架，担负着支持、承重、造血等功能。由于创伤、肿瘤、感染所造成的骨缺损很普遍，临床上可采用自体骨或异体骨移植治疗。但自体骨来源有限且取骨区可能产生并发症，而异体骨移植存在免疫排斥反应，并有感染HIV和肝炎病毒的可能。现实要求人们找到一种材料代替天然骨骼，解决骨的修复问题。经过漫长的探索，生物活性材料进入人们的视线。
一、羟基磷灰石
羟基磷灰石(HA)是一种典型的骨修复生物活性材料，分子式为Ca10(PO4)6(OH)2，是人骨的主要无机成分。植入体内后，纤维细胞、新生毛细血管等结缔组织可在它的孔隙内逐步生成，进而生成骨细胞和成骨细胞等骨组织，因此自20世纪70年代人们即研究用它作为骨修复的植入体。但是，在动的强度实验或急剧弯曲时，HA又表现出脆性。20世纪80年代发现，HA–聚乙烯(PE)复合材料既保留了羟基磷灰石材料良好的组织相容性，又具有聚乙烯材料的良好力学特性。实验表明，40%体积的HA均匀热压进入PE，获得的材料力学性能和生物学性能最佳。
二、生物活性玻璃
生物活性玻璃是另一种骨修复生物活性材料。普通玻璃的主要成分是硅酸盐，多为硅酸钠和硅酸钙，通常为无定形体。生物活性玻璃的主要成分为CaO·2SiO2·2P2O5，可以通过某些方法使体系中部分析出洁净的磷灰石和硅灰石晶体，得到的玻璃强度较高，称为微晶玻璃。生物活性玻璃可与骨组织形成稳定的、高机械强度的界面结合。它可以通过激活成骨细胞的一些基因来增强成骨细胞在其表面的分化和增殖能力，使骨再生的速率大于或等于自体骨。一些生物活性玻璃或微晶玻璃已大量用于临床。
1968年，Hench提出生物活性玻璃是通过在其表面诱导生长出羟基磷灰石而体现骨修复功能的，即生物活性玻璃是促进骨的再生，而不是进行骨的替代来实现修复的。大量体外实验和体内实验结果都支持这一猜想。例如，将含80%SiO2，17%CaO，3%P2O5的玻璃放入模拟体液(其成分与人血浆组成相近，见表1)中，7天后在玻璃表面形成一层球形颗粒，每个球体都是由数以千计的、50nm左右大小的晶体形成。此层的钙磷比约为1.2，与生物体中磷灰石的钙磷比(约为1.67)接近。又如，在透射电子显微镜下可观察到玻璃表面形成的磷灰石针状晶体与自然骨中的磷灰石晶体相似。将生物活性玻璃植入兔子股骨的实验表明，骨在玻璃表面再生，同时表面玻璃发生降解。如果植入多孔玻璃碎片，流体与玻璃的接触面积增大，这可以促进整体玻璃转化。生物活性玻璃的缺点是机械强度差，所以只用于小缺陷修补。
目前，人们对生物活性玻璃诱导羟基磷灰石生成的机理是这样解释的：与玻璃表面Si―O键上O原子成键的碱金属和碱土金属离子容易溶解出来，使玻璃中的硅酸盐对磷灰石的成核产生催化作用(如图1所示)。在与水接触的玻璃表面，钠离子和钙离子等离子溶出，生成富含SiO2、厚度约为80～100nm的无定形表面凝胶层。在凝胶层的自然骨一侧，成骨细胞通过胶原纤维铺置到层上，同时体液中的氢离子进入玻璃表面，形成大量的Si―OH键。玻璃表面的硅离子为磷灰石提供成核位点，促进磷灰石晶核的形成。体液在通常状态下对磷灰石是过饱和的，加之玻璃溶出了钙离子，因此形成的晶核诱使体液中的钙离子与磷酸离子在骨胶原纤维周围形成羟基磷灰石晶体。生长的晶体在界面的凝胶层中将植入体和成熟骨桥联起来，使骨-生物活性玻璃牢固结合，从而实现骨的修复。
三、有序硅基介孔材料
由于骨修复材料的研究趋势从组织替代上升为组织再生，人们在这个领域中引入了介孔陶瓷材料。介孔指直径在2～50nm之间的孔。介孔材料本身可与体液反应，诱导与自然骨相近的纳米磷灰石在材料表面形成，因而具有骨组织再生功能。由于它具有更开放和更大的表面积，因而表现出更强的生物活性。它的大量孔隙还可以负载不同的分子，并可在活体内以可控制的方式释放这些负载物，因此具有独特的药物传递功能，如图2所示。
近年，有序硅基介孔材料广受关注。例如，经典的M41S系列硅基介孔材料的孔径在2～10nm范围，孔隙分布非常有序、均匀，这非常利于精细控制药物承载和释放。它的孔容积非常高，大约1cm3•g-1，利于容纳所需量的药物；表面积在500～1000m2•g-1范围，可产生较高的药物表面吸收。该系列的MCM–41表面积甚至高达1157m2•g-1，负载量可达到139mg•g-1。有序硅基介孔材料表现出良好的生物活性，例如MCM–48浸泡在模拟体液中60天后，可观察到表面形成磷灰石层。材料中磷的含量与其生物活性密切相关，例如MCM–41在模拟体液中2个月都没有磷灰石产生，而含磷介孔材料P–MCM–41在相同条件下仅13天就生成了磷灰石。
有序硅基介孔材料的一种重要改性方法是对孔内表面的硅醇键进行修饰，实现功能化，以控制药物的承载量和释放速率。以二膦酸盐类药物为例，它具有帮助骨骼再生的功能，结构如图3所示：
分子中的P―C―P键使得它不易水解，口服进入体内后表面吸收非常弱，通常少于1%。把膦酸盐负载在硅介孔材料的孔隙中后，可使药物吸收率增大至40%。例如，如图4所示，将孔径为3.8nm的MCM–41孔壁表面的硅醇基上连接上胺基，吸收骨代谢调节剂阿仑膦酸盐的能力增大3倍。
有序介孔材料能局部释放肽、蛋白质等生物分子，可作为骨修复过程中帮助骨细胞发挥生理功能的支架，这为植入促进骨形成的生物分子的设计开辟了一条新的途径，因而具有重要的科学意义。人们设想，使用具有生物相容性和生物可吸收性的功能化有序硅基介孔材料，其表面可生成羟基磷灰石，同时通过释放肽、生长因子等生物分子帮助产生新的活组织(如图5所示)，即通过所谓组织工程技术，达到修复骨组织缺损的目的。
参考文献
[1]王乙迪．羟基磷灰石与聚乙烯复合材料的组织相容性和骨传导性实验研究[J].眼科，2008，17(6)：386～389
[2]谈国强．生物陶瓷材料[M].北京：化学工业出版社，2006
[3]Hench L L et al．激活基因的玻璃[J].无机材料学报，2002，5：897～909
[4]Hench L L.Bioceramics[J].J Am Ceram Soc，1998，81(7)：1705～1728
[5]Vallet–RegMetal．Influence of P2O5 on crystallinity of apatite formed in vitro on surface of bioactive glasses[J].J Biomed Mater Res，1999，46，4：441～591
[6]Vallet–Regí M．Evolution of bioceramics within the field of biomaterials[J].CR Chimie，2010，13：174～185
[7]Kokubo T．Formation of biologically active bone-like apatite on metals and polymers by a biomimetic process[J].Thermochim Acta，1996，280～281
[8]Vallet-Reg Metal．Ordered Mesoporous Materials in the Context of Drug DeliverySy stems and Bone Tissue Engineering[J].Chem Eur J，2006，12：5934～5943
[9]Vallet-Reg Metal.Bone-regenerative bioceramic implants with drug and protein controlled delivery capability[J].Prog Solid State Chem，2008，36：163～191
[10]Vallet-Reg Metal.Drug Confinement and Delivery in Ceramic Implants[J].Drug Metab Lett，2007，1：37～40
[11]Vallet-Reg Metal．Mesoporous Materials for Drug Delivery[J].Angew Chem Int Ed，2007，46：7548～7558
[12]Izquierdo–Barba I et al．Tissue regeneration：A new property of mesoporous materials[J].Solid State Sci，2005，7：983～989
[13]Vallet-Regí Metal．Phosphorous–doped MCM–41 as bioactive material[J]．Solid State Sci，2005，7：233～237
[14]Balas F et al.Confinement and Controlled Release of Bisphosphonates on Ordered Mesoporous Silica–Based Materials[J].J Am Chem Soc．2006，128：8116～8117
[15]Vallet–Reg Metal．L–Trp adsorption into silica mesoporous materials to promote bone formation[J].Acta Biomater，2008，4：514～522
一、羟基磷灰石
羟基磷灰石(HA)是一种典型的骨修复生物活性材料，分子式为Ca10(PO4)6(OH)2，是人骨的主要无机成分。植入体内后，纤维细胞、新生毛细血管等结缔组织可在它的孔隙内逐步生成，进而生成骨细胞和成骨细胞等骨组织，因此自20世纪70年代人们即研究用它作为骨修复的植入体。但是，在动的强度实验或急剧弯曲时，HA又表现出脆性。20世纪80年代发现，HA–聚乙烯(PE)复合材料既保留了羟基磷灰石材料良好的组织相容性，又具有聚乙烯材料的良好力学特性。实验表明，40%体积的HA均匀热压进入PE，获得的材料力学性能和生物学性能最佳。
二、生物活性玻璃
生物活性玻璃是另一种骨修复生物活性材料。普通玻璃的主要成分是硅酸盐，多为硅酸钠和硅酸钙，通常为无定形体。生物活性玻璃的主要成分为CaO·2SiO2·2P2O5，可以通过某些方法使体系中部分析出洁净的磷灰石和硅灰石晶体，得到的玻璃强度较高，称为微晶玻璃。生物活性玻璃可与骨组织形成稳定的、高机械强度的界面结合。它可以通过激活成骨细胞的一些基因来增强成骨细胞在其表面的分化和增殖能力，使骨再生的速率大于或等于自体骨。一些生物活性玻璃或微晶玻璃已大量用于临床。
1968年，Hench提出生物活性玻璃是通过在其表面诱导生长出羟基磷灰石而体现骨修复功能的，即生物活性玻璃是促进骨的再生，而不是进行骨的替代来实现修复的。大量体外实验和体内实验结果都支持这一猜想。例如，将含80%SiO2，17%CaO，3%P2O5的玻璃放入模拟体液(其成分与人血浆组成相近，见表1)中，7天后在玻璃表面形成一层球形颗粒，每个球体都是由数以千计的、50nm左右大小的晶体形成。此层的钙磷比约为1.2，与生物体中磷灰石的钙磷比(约为1.67)接近。又如，在透射电子显微镜下可观察到玻璃表面形成的磷灰石针状晶体与自然骨中的磷灰石晶体相似。将生物活性玻璃植入兔子股骨的实验表明，骨在玻璃表面再生，同时表面玻璃发生降解。如果植入多孔玻璃碎片，流体与玻璃的接触面积增大，这可以促进整体玻璃转化。生物活性玻璃的缺点是机械强度差，所以只用于小缺陷修补。
目前，人们对生物活性玻璃诱导羟基磷灰石生成的机理是这样解释的：与玻璃表面Si―O键上O原子成键的碱金属和碱土金属离子容易溶解出来，使玻璃中的硅酸盐对磷灰石的成核产生催化作用(如图1所示)。在与水接触的玻璃表面，钠离子和钙离子等离子溶出，生成富含SiO2、厚度约为80～100nm的无定形表面凝胶层。在凝胶层的自然骨一侧，成骨细胞通过胶原纤维铺置到层上，同时体液中的氢离子进入玻璃表面，形成大量的Si―OH键。玻璃表面的硅离子为磷灰石提供成核位点，促进磷灰石晶核的形成。体液在通常状态下对磷灰石是过饱和的，加之玻璃溶出了钙离子，因此形成的晶核诱使体液中的钙离子与磷酸离子在骨胶原纤维周围形成羟基磷灰石晶体。生长的晶体在界面的凝胶层中将植入体和成熟骨桥联起来，使骨-生物活性玻璃牢固结合，从而实现骨的修复。
三、有序硅基介孔材料
由于骨修复材料的研究趋势从组织替代上升为组织再生，人们在这个领域中引入了介孔陶瓷材料。介孔指直径在2～50nm之间的孔。介孔材料本身可与体液反应，诱导与自然骨相近的纳米磷灰石在材料表面形成，因而具有骨组织再生功能。由于它具有更开放和更大的表面积，因而表现出更强的生物活性。它的大量孔隙还可以负载不同的分子，并可在活体内以可控制的方式释放这些负载物，因此具有独特的药物传递功能，如图2所示。
近年，有序硅基介孔材料广受关注。例如，经典的M41S系列硅基介孔材料的孔径在2～10nm范围，孔隙分布非常有序、均匀，这非常利于精细控制药物承载和释放。它的孔容积非常高，大约1cm3•g-1，利于容纳所需量的药物；表面积在500～1000m2•g-1范围，可产生较高的药物表面吸收。该系列的MCM–41表面积甚至高达1157m2•g-1，负载量可达到139mg•g-1。有序硅基介孔材料表现出良好的生物活性，例如MCM–48浸泡在模拟体液中60天后，可观察到表面形成磷灰石层。材料中磷的含量与其生物活性密切相关，例如MCM–41在模拟体液中2个月都没有磷灰石产生，而含磷介孔材料P–MCM–41在相同条件下仅13天就生成了磷灰石。
有序硅基介孔材料的一种重要改性方法是对孔内表面的硅醇键进行修饰，实现功能化，以控制药物的承载量和释放速率。以二膦酸盐类药物为例，它具有帮助骨骼再生的功能，结构如图3所示：
分子中的P―C―P键使得它不易水解，口服进入体内后表面吸收非常弱，通常少于1%。把膦酸盐负载在硅介孔材料的孔隙中后，可使药物吸收率增大至40%。例如，如图4所示，将孔径为3.8nm的MCM–41孔壁表面的硅醇基上连接上胺基，吸收骨代谢调节剂阿仑膦酸盐的能力增大3倍。
有序介孔材料能局部释放肽、蛋白质等生物分子，可作为骨修复过程中帮助骨细胞发挥生理功能的支架，这为植入促进骨形成的生物分子的设计开辟了一条新的途径，因而具有重要的科学意义。人们设想，使用具有生物相容性和生物可吸收性的功能化有序硅基介孔材料，其表面可生成羟基磷灰石，同时通过释放肽、生长因子等生物分子帮助产生新的活组织(如图5所示)，即通过所谓组织工程技术，达到修复骨组织缺损的目的。
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[8]Vallet-Reg Metal．Ordered Mesoporous Materials in the Context of Drug DeliverySy stems and Bone Tissue Engineering[J].Chem Eur J，2006，12：5934～5943
[9]Vallet-Reg Metal.Bone-regenerative bioceramic implants with drug and protein controlled delivery capability[J].Prog Solid State Chem，2008，36：163～191
[10]Vallet-Reg Metal.Drug Confinement and Delivery in Ceramic Implants[J].Drug Metab Lett，2007，1：37～40
[11]Vallet-Reg Metal．Mesoporous Materials for Drug Delivery[J].Angew Chem Int Ed，2007，46：7548～7558
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