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【摘要】非小细胞肺癌（NSCLC）是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤。近年来表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼）为NSCLC的治疗带来新的曙光，但几乎所有对吉非替尼治疗有效的病例在经过一定时间的缓解期后会出现疾病进展，即发生获得性耐药，我们就吉非替尼临床疗效和获得性耐药及与之相关的EGFR基因突变的研究进展作一概述。
【关键词】非小细胞肺癌；吉非替尼；获得性耐药
1吉非替尼的作用机制和临床应用
吉非替尼是一种抗受体小分子化合物，可竞争性结合于EGFR-TK催化区域Mg-ATP结合位点，阻断EGFR生成信号传递至细胞内，从而抑制细胞的异常增生和转移，起到抗肿瘤的作用。Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床实验证明吉非替尼能改善进展期NSCLC患者的临床症状，其有效剂量远低于其最大耐受剂量（700-1000mg/d）。作为晚期NSCLC的二线或三线治疗方案，吉非替尼单药治疗的总体生存率与其他二线化疗方案（如多西他赛、培美曲赛等）相似，但不良反应较小，因此为晚期NSCLC二线治疗提供了新的治疗选择[1]。目前的研究也已经证实：吉非替尼一线治疗晚期NSCLC的患者，疗效优于标准的一线化疗，且已被批准应用于晚期NSCLC患者的一线治疗[1]。
2EGFR及其基因突变
表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜蛋白，属于HER家族，主要分布于细胞膜的表面，由三部分组成：细胞外配体结合域、跨膜区与细胞内酪氨酸激酶域[2]。EGFR在许多肿瘤尤其是NSCLC中过表达和（或）发生突变，作用机制是抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性，阻断EGFR生成信号传递至细胞内，从而抑制肿瘤细胞的异常增生和转移。
EGFR基因突变主要发生在EGFR酪氨酸激酶编码区，这个区域是吉非替尼等靶向药物的作用靶点。已有研究表明，突变集中在18-21外显子，其突变比例分别为4.7%、44%、9.3%和42%。值得注意的是第19号外显子缺失突变导致的DelE746-A750及第21号外显子上L858R、L861Q、G719C等错义突变。这些变异可能引起其编码的氨基酸在空间上重新定位，促进了和ATP或TKI结合的稳定性[2]。外显子20会发生点突变或碱基插入突变，插入性突变（D770_N771）可以使受体对吉非替尼的敏感性降低100倍，临床上也发现具有此突变的患者对吉非替尼治疗反应不明显。点突变集中在第790位密码子，该位置上出现一个从胞嘧啶核苷到胸腺嘧啶核苷的改变，在蛋白水平就是EGFR酪氨酸激酶功能域790位点的苏氨酸被蛋氨酸取代（T790M），这种突变可使ECFR重新处于被激活状态，从而降低吉非替尼等的作用[2]。
3EGFR基因突变与吉非替尼临床疗效的关系
研究显示EGFR基因突变与吉非替尼临床疗效有一定的相关性。Lynch[3]等报道了16例接受吉非替尼治疗的肺癌患者，9例有效者中8例存在EGFR基因突变（其中4例为del E746-A750，2例为L858R，1例为L861Q，另1例的突变出现在外显子18，为G719C），而7例无效者均为野生型，首次揭示EGFR基因突变与药物疗效的关系。日本Aichi癌症中心医院Mitsudomi等[4]分析了经吉非替尼治疗的术后复发患者，发现20例治疗后病情改善的患者中19例（95%）为EGFR突变型，而17例治疗后病情进展的患者中仅2例（12%）为突变型。他们还观察到外显子19碱基缺失者的有效率（16/16，100%）显著高于点突变（G719C，L858R和L861Q，5/8，67%），并且治疗有效者的生存率明显高于无效者。根据以上不完全统计，在吉非替尼治疗有效的肺癌患者中，EGFR基因突变者占81.5%（66/81例），而治疗无效的患者中EGFR突变者仅占6.4（3/47例）。此外，治疗有效者中，外显子19基因缺失占51.5%（34/66例），L858R突变占27.8（17/66例），其他突变占22.7%（15/66例）。因此，外显子碱基缺失者采用吉非替尼治疗有效率显著高于L858R及其他突变。
4EGFR基因突变与吉非替尼获得性耐药
2004年8月，日本最先报道了3例对吉非替尼治疗有效的NSCLC患者在经过3-7个月的缓解期后，病情进展（局部复发或远处转移），并称之为发生了获得性耐药[5]。所謂获得性耐药又称继发性耐药，与开始用药时即不敏感的原发性耐药不同，NSCLC对EGFR-TKI的获得性耐药是指满足以下4个条件：①之前接受过EGFR-TKI单药治疗；②取得EGFR-TKl治疗后客观上临床获益的证据（具有或不具有EGFR的敏感突变如L858R、19外显子缺失、G719X、L861Q均可）即RECIST标准部分缓解或完全缓解，或接受该治疗后至少6个月符合RECIST标准疾病稳定；③继续用药后出现RECIST标准的系统进展（保证进展前30d内持续使用吉非替尼或厄罗替尼）；④无其他系统治疗或新药试用的干预。
有研究发现，在50%的吉非替尼治疗后复发的NSCLC中可以发现T790M突变，并且当T790M突变与其他敏感性突变如L585R同时存在时，癌细胞对吉非替尼也是抵抗的。这提示存在吉非替尼敏感相关突变基因的患者，在药物治疗过程中也可能产生耐药突变基因的亚克隆。也有研究在北美和亚洲有EGFR突变的NSCLC患者中进行疾病进展后的再次活检，发现有一半的患者当出现获得性耐药后检测出了T790M突变。目前EGFR20基因继发性突变T790M的耐药机制已被证实。但是，也有研究指出吉非替尼的耐药存在其他机制。例如，药物转运不理想导致靶点阻滞不充分，EGFR基因的扩增，信号蛋白的改变或其他信号传导通路的激活，以及与传统化疗药物的多药耐药机制是否相关，还有待进一步研究[6]。
5总结
肿瘤的分子靶向治疗是近年随着基础研究进展而发展起来的一种全新的治疗领域。吉非替尼作表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，相对于传统化疗具有更大的优势，已经成为晚期NSCLC的一种有效的治疗措施。EGFR基因突变虽和有效率明显相关，但仍有部分未突变而有效的，这部分患者的特点有待进一步明确。在以后的研究中应进一步明确其具体的耐药机制，开发下一代酪氨酸激酶抑制剂，联合应用多种药物克服耐药将是研究的重点[7]。
参考文献
[1]杨彬，臧爱华.厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展[J].药品评价，2012，09（15）：38-40.
[2]陈亚楠，张菊，刘文超.EGFR突变种类与临床疗效关联[J].现代生物医学进展，2011，11（05）：943-945.
[3]Lynch T J.Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib[J].N Engl J Med，2004，350：2129-2139.
[4]Mitsudomi T，Kosaka T，Endoh H，et al.Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2005，ll：2513-2520.
[5]Hoshi S，Yamaguchi T.Recurrence of Non-small-cell lung cancer after successful treatment with Gefitinib-report of three cases[J].Gan To Kagaku Ryoho，2004，31（8）：1209-1213.
[6]于国华，董丽萍，刘淑真.EGFR基因突变与吉非替尼的疗效和获得性耐药关系的研究概况[J].中华肿瘤防治杂志，2007，14（6）：474-476.
[7]王笑影，张新.非小细胞肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的机制及逆转[J].国际呼吸杂志，2011，31（8）：630-636.
【关键词】非小细胞肺癌；吉非替尼；获得性耐药
1吉非替尼的作用机制和临床应用
吉非替尼是一种抗受体小分子化合物，可竞争性结合于EGFR-TK催化区域Mg-ATP结合位点，阻断EGFR生成信号传递至细胞内，从而抑制细胞的异常增生和转移，起到抗肿瘤的作用。Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床实验证明吉非替尼能改善进展期NSCLC患者的临床症状，其有效剂量远低于其最大耐受剂量（700-1000mg/d）。作为晚期NSCLC的二线或三线治疗方案，吉非替尼单药治疗的总体生存率与其他二线化疗方案（如多西他赛、培美曲赛等）相似，但不良反应较小，因此为晚期NSCLC二线治疗提供了新的治疗选择[1]。目前的研究也已经证实：吉非替尼一线治疗晚期NSCLC的患者，疗效优于标准的一线化疗，且已被批准应用于晚期NSCLC患者的一线治疗[1]。
2EGFR及其基因突变
表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜蛋白，属于HER家族，主要分布于细胞膜的表面，由三部分组成：细胞外配体结合域、跨膜区与细胞内酪氨酸激酶域[2]。EGFR在许多肿瘤尤其是NSCLC中过表达和（或）发生突变，作用机制是抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性，阻断EGFR生成信号传递至细胞内，从而抑制肿瘤细胞的异常增生和转移。
EGFR基因突变主要发生在EGFR酪氨酸激酶编码区，这个区域是吉非替尼等靶向药物的作用靶点。已有研究表明，突变集中在18-21外显子，其突变比例分别为4.7%、44%、9.3%和42%。值得注意的是第19号外显子缺失突变导致的DelE746-A750及第21号外显子上L858R、L861Q、G719C等错义突变。这些变异可能引起其编码的氨基酸在空间上重新定位，促进了和ATP或TKI结合的稳定性[2]。外显子20会发生点突变或碱基插入突变，插入性突变（D770_N771）可以使受体对吉非替尼的敏感性降低100倍，临床上也发现具有此突变的患者对吉非替尼治疗反应不明显。点突变集中在第790位密码子，该位置上出现一个从胞嘧啶核苷到胸腺嘧啶核苷的改变，在蛋白水平就是EGFR酪氨酸激酶功能域790位点的苏氨酸被蛋氨酸取代（T790M），这种突变可使ECFR重新处于被激活状态，从而降低吉非替尼等的作用[2]。
3EGFR基因突变与吉非替尼临床疗效的关系
研究显示EGFR基因突变与吉非替尼临床疗效有一定的相关性。Lynch[3]等报道了16例接受吉非替尼治疗的肺癌患者，9例有效者中8例存在EGFR基因突变（其中4例为del E746-A750，2例为L858R，1例为L861Q，另1例的突变出现在外显子18，为G719C），而7例无效者均为野生型，首次揭示EGFR基因突变与药物疗效的关系。日本Aichi癌症中心医院Mitsudomi等[4]分析了经吉非替尼治疗的术后复发患者，发现20例治疗后病情改善的患者中19例（95%）为EGFR突变型，而17例治疗后病情进展的患者中仅2例（12%）为突变型。他们还观察到外显子19碱基缺失者的有效率（16/16，100%）显著高于点突变（G719C，L858R和L861Q，5/8，67%），并且治疗有效者的生存率明显高于无效者。根据以上不完全统计，在吉非替尼治疗有效的肺癌患者中，EGFR基因突变者占81.5%（66/81例），而治疗无效的患者中EGFR突变者仅占6.4（3/47例）。此外，治疗有效者中，外显子19基因缺失占51.5%（34/66例），L858R突变占27.8（17/66例），其他突变占22.7%（15/66例）。因此，外显子碱基缺失者采用吉非替尼治疗有效率显著高于L858R及其他突变。
4EGFR基因突变与吉非替尼获得性耐药
2004年8月，日本最先报道了3例对吉非替尼治疗有效的NSCLC患者在经过3-7个月的缓解期后，病情进展（局部复发或远处转移），并称之为发生了获得性耐药[5]。所謂获得性耐药又称继发性耐药，与开始用药时即不敏感的原发性耐药不同，NSCLC对EGFR-TKI的获得性耐药是指满足以下4个条件：①之前接受过EGFR-TKI单药治疗；②取得EGFR-TKl治疗后客观上临床获益的证据（具有或不具有EGFR的敏感突变如L858R、19外显子缺失、G719X、L861Q均可）即RECIST标准部分缓解或完全缓解，或接受该治疗后至少6个月符合RECIST标准疾病稳定；③继续用药后出现RECIST标准的系统进展（保证进展前30d内持续使用吉非替尼或厄罗替尼）；④无其他系统治疗或新药试用的干预。
有研究发现，在50%的吉非替尼治疗后复发的NSCLC中可以发现T790M突变，并且当T790M突变与其他敏感性突变如L585R同时存在时，癌细胞对吉非替尼也是抵抗的。这提示存在吉非替尼敏感相关突变基因的患者，在药物治疗过程中也可能产生耐药突变基因的亚克隆。也有研究在北美和亚洲有EGFR突变的NSCLC患者中进行疾病进展后的再次活检，发现有一半的患者当出现获得性耐药后检测出了T790M突变。目前EGFR20基因继发性突变T790M的耐药机制已被证实。但是，也有研究指出吉非替尼的耐药存在其他机制。例如，药物转运不理想导致靶点阻滞不充分，EGFR基因的扩增，信号蛋白的改变或其他信号传导通路的激活，以及与传统化疗药物的多药耐药机制是否相关，还有待进一步研究[6]。
5总结
肿瘤的分子靶向治疗是近年随着基础研究进展而发展起来的一种全新的治疗领域。吉非替尼作表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，相对于传统化疗具有更大的优势，已经成为晚期NSCLC的一种有效的治疗措施。EGFR基因突变虽和有效率明显相关，但仍有部分未突变而有效的，这部分患者的特点有待进一步明确。在以后的研究中应进一步明确其具体的耐药机制，开发下一代酪氨酸激酶抑制剂，联合应用多种药物克服耐药将是研究的重点[7]。
参考文献
[1]杨彬，臧爱华.厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展[J].药品评价，2012，09（15）：38-40.
[2]陈亚楠，张菊，刘文超.EGFR突变种类与临床疗效关联[J].现代生物医学进展，2011，11（05）：943-945.
[3]Lynch T J.Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib[J].N Engl J Med，2004，350：2129-2139.
[4]Mitsudomi T，Kosaka T，Endoh H，et al.Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2005，ll：2513-2520.
[5]Hoshi S，Yamaguchi T.Recurrence of Non-small-cell lung cancer after successful treatment with Gefitinib-report of three cases[J].Gan To Kagaku Ryoho，2004，31（8）：1209-1213.
[6]于国华，董丽萍，刘淑真.EGFR基因突变与吉非替尼的疗效和获得性耐药关系的研究概况[J].中华肿瘤防治杂志，2007，14（6）：474-476.
[7]王笑影，张新.非小细胞肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的机制及逆转[J].国际呼吸杂志，2011，31（8）：630-636.