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【摘 要】传统理论认为特发性肺纤维化的发生是由于慢性炎症造成，但是，随着认识的不断深入，炎症在特发性肺纤维化发病机制中的关键地位遭到质疑，在系统的系统的古今文献基础上，提出肺泡上皮基底膜损伤可能是IPF持续进展的关键环节，且有中医药促进其他组织基底膜的正常修复的基础研究。因此，中医药以促进肺泡上皮基底膜修复为研究切入点，达到临床延缓IPF进展，理论可行。
【关键词】特发性肺纤维化；基底膜修复；中医药
【中图分类号】R56 【文献编识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）03-0109-02
特发性肺纤维化（ Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是指原因不明，病理改变以普通型间质性肺炎（Usual Interstitial Pneumonia，UIP）为特征的一种慢性间质性肺疾病[1]，临床表现以进行性加重的呼吸困难为特点，自然病程表现为不可逆性进展，预后比大多数间质性肺疾病差，平均生存时间仅2～ 3年，长期以来，抗炎和抑制纤维增殖都是治疗IPF的主要方法。
1 现代医学对IPF的认识
1.1 炎症理论面临挑战
传统理论认为慢性炎症在IPF的发病过程中起到关键作用，原因不明的初始损伤造成持续的炎症反应造成肺泡壁、血管和气道损伤；多种炎性介质造成肺损伤，导致肺纤维化形成；最终形成肺实质不可逆的重塑和气体交换功能的逐渐丧失。以该理论为依据，切断炎症反应，就可预防肺纤维化的进一步发展，因此，抗炎药物及免疫抑制剂如糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤等成为传统治疗肺纤维化的主要药物。然而，临床试验显示这些药物对延缓疾病进展的收效甚微，且越来越多的研究提示，IPF时肺泡炎症和慢性纤维化不一定有必然关联，因此炎症理论面临挑战。
此外，IPF 最终都表现为细胞外基质（Extra-Cellular Matrix，ECM） 的病理性增多，因此，长期以来抑制纤维增殖是治疗IPF的另一主要途径。然而，无论是传统的抗纤维化药物如秋水仙碱，还是近年来颇受关注的化学合成药物吡啡尼酮[2]，经过多项临床试验表明，抑制纤维增生无法逆转疾病进展和改变患者生活质量和生存率。
1.2 基底膜的完整性是决定肺泡上皮正常修复的关键因素
我们从对肺组织正常的损伤修复过程和肺纤维化的形成过程的认识，来讨论抗炎和抑制纤维增殖无法达到逆转纤维化的原因。
传统理论上讲组织损伤后的愈合过程分为炎症和渗出、肉芽组织增生以及瘢痕形成与重塑3个主要阶段。肺泡上皮损伤后愈合同样要经历这3个阶段。正常情况下，肺泡上皮组织受到损伤时将释放大量炎症介质和细胞因子， 后外周血的炎症细胞聚集，启动修复过程，激活肺泡上皮细胞和成纤维细胞，成纤维细胞转化为肌成纤维细胞并迁移至肺泡内，同时大量合成、分泌细胞外基质，促进损伤修复。如果基底膜保持完整，损伤因素消除后，修复会转入重塑阶段，部分沉积的细胞外基质被降解，肺泡上皮组织和血管内皮组织再生，伴随肌成纤维细胞凋亡和消失，损伤的气血屏障恢复正常，修复过程结束。[3] 因此，肺泡上皮基底膜损伤是导致IPF持续进入增殖环节的促动因素，肺组织正常修复的关键是上皮细胞基底膜是否能快速、有效的修复愈合。
肺纤维化时炎性反应持续存在，基底膜长期无法得到修复，基底膜损伤、愈合的功能紊乱，肺泡上皮无法正常修复，进行性的上皮损伤和激活形成一个恶性循环，导致成纤维细胞大量聚集、细胞外基质过度沉积，继发性纤维增殖形成；同时，ECM过度沉积可进一步破坏基底膜的完整性，使肺泡上皮细胞再生失败，并可介导上皮细胞死亡，最后导致肺泡塌陷，正常肺泡结构破坏， 形成以ECM 为主的纤维化结构。[4]因此，IPF是以上皮细胞损伤、异常的上皮细胞修复、继发性纤维增殖形成为特点的疾病[5]，而基底膜的完整性是决定肺泡上皮正常修复的关键因素[6]，这一认识为临床防治IPF提供了新思路和希望，但目前尚未见相关药物治疗的研究报道。
所以，激素虽然可以缓解肺纤维化过程炎性反应，但无法彻底根除炎性反应，基底膜损伤仍持续存在；而抑制增殖药物作用于肺组织修复的下游阶段，不能促进基底膜的修复、恢复肺泡上皮的完整性，所以临床中抗炎和抑制纤维增殖治疗对延缓疾病进展和改善患者生存率作用甚微。
2 传统中医对IPF的认识
中医学中没有与IPF相对应的记载，对本病的病证归属、病因病机和治则，中医界认识不统一。因本病以进行性加重的呼吸困难为特点，同时具有咳嗽、咳痰等慢性经过或反复发作，故通常被列入“咳嗽”、“喘证”、“肺痹”、“肺萎”等范畴。
根据IPF的发病过程，不同学者对IPF的病因病机及分型论治提出了见解。刘建秋[ 7]认为本病主要发病机制是气虚血瘀，痰热互结，痹阻肺络，病性属本虚标实，肺肾气阴亏虚为本虚，外邪、痰浊、瘀血、热毒为标实，并提出本病常见证型是痰热壅肺型和气虚血瘀型。关天宇[8]等根据肺间质纤维化不同的病理分为3期：肺泡炎期，以痰、饮、水、瘀互结等标实为主；肺损伤期，随病情的发展，痰瘀互阻，内舍肺络，导致病情进一步加重；肺纤维化期，肺气耗伤，顽痰血瘀互结。由于对IPF病因、病机的认识及辨证分型不尽相同，中医药治疗IPF亦各有特点，武维屏[9]认为，肺纤维化的病因不外虚、痰、瘀、毒，病理为痰瘀交阻，肺络不通，终致肺用无能，将肺纤维化的治疗经验总结为化痰、活血、散结、通络、解毒等十种方法。王会仍[10]认为，在遣方用药方面，宜清肺不宜燥肺，宜甘寒不宜苦寒，宜滋阴不宜助阳，宜补气不宜破气，宜降气不宜升气。中医复方治疗肺纤维化多停留在个案报道，有关中医复方的临床试验较少。
有关单味药对肺纤维化作用研究一直方兴未艾，丹参、川芎嗪、当归、黄芪、三七总皂苷、银杏叶、汉防己甲素、雷公藤、刺五加等单味中药及提取物都皆可抗纤维化[11]，以抑制细胞因子和（或）以抑制生长因子为中心的信号转导达到抗纤维化的作用，但主要为动物实验，临床上单味中药干预特发性肺纤维化的研究报道较少。 近年来，活血化瘀药在治疗肺纤维化方面取得了一定的疗效，李辉等多个医家运用益气活血化瘀法治疗IPF的临床研究认为，益气活血化瘀法可有效改善IPF患者的呼吸困难症状，提高生活质量。[12、13、14] 张天嵩等[15]也在探索治疗肺纤维化中药复方的用药规律时发现，益气活血化瘀药在所有复方中使用频次最高。
3 其他学科对ECM修复的研究
肾脏、皮肤和肺同样是富血管器官，已有研究证实益气养血、活血化瘀法可促进肾脏、皮肤基底膜修复。张慧婕[16]发现滋肾益气活血方能促进慢性肾炎气虚血瘀证大鼠的足细胞突起和基底膜的修复，对其形态结构有改善作用，能减轻肾组织病理损害，有防治慢性肾炎的作用。刘爱军[17]等认为乳没生肌散可通过促进基底膜的快速修复促进皮肤创面愈合的作用。提示中医药可以干预基底膜损伤。
4 运用中医学方法认识IPF基底膜损伤的病、生理过程
正常情况下，肺主气，朝百脉，《素问·经脉别论》曰： “脉气流经，经气归于肺，肺朝百脉。”肺气是推动络中血气沿经脉方向流动的主要动力，与心共同主持全身血液的运行，其血脉丰富，肺络能运行气血，深入肺脏，联络脏腑，脏腑功能充沛。
（1）降低基底膜损伤，活血化瘀是前提
IPF慢性炎症反应持续存在，炎症介质和细胞因子激活异常的增殖过程，成纤维细胞大量聚集、细胞外基质过度沉积，基底膜的损伤难以修复。对此，中医归结为久病入络，邪、瘀并存，需重剂活血化瘀畅通肺络，方能祛腐生新。
（2）活血化瘀，益气当先
IPF慢性隐匿发病，动则喘甚，气虚为明证，正气既虚，复因邪气稽留，导致肺气不足，肺朝百脉不利，络中血气运行无力，病久则气虚血滞，渐生瘀血等一系列连锁性的病理产物，瘀血内生，阻滞于肺，正如王清任在《医林改错》中指出：“元气既虚，必不能达于血管，血管无力，必停留而瘀”。益气既可加强活血化瘀，有可防其伤正。
（3）修复基底膜，益气养血是关键
受损的基底膜失去气血的濡养，无法快速恢复其完整性，肺泡上皮失去正常的修复，从而被异常组织替代，逐渐形成纤维化。脾为气血生化之源，肝为贮血之脏，气血充沛，充养脏腑，方能恢复其正常修复功能。
5 结语
综上，我们认为阻断肺泡上皮基底膜持续损伤是IPF治疗的关键环节，从中医角度认为基底膜不能正常修复的原因是“邪瘀阻络、气血失养”，治疗应以“益气养血，活血化瘀”以“益气养血，活血化瘀”立法，在中医理论指导下筛选有效中药干预基底膜损伤，有望通过修复基底膜治疗IPF，为治疗IPF开辟新的思路。
参考文献：
[1] 沈叶，崔社怀.特发性肺纤维化的研究新进展[J].中华肺部疾病杂志（电子版），2010，3（5）：339-341
[2] 孙渊，蔡后荣.吡非尼酮治疗特发性肺纤维化：我们拥有多少证据？ [J].中国呼吸与危重监护杂志，2010，9（5）：456-457
[3] 黎仕锋，罗森，杨小晓，等.特发性肺纤维化发病机制研究进展[J].广东医学，2010，31（19）：2592-2594
[4] SELMAN M，PARDO A.The epithelial / fibroblastic pathway in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Am JRespir Crit CareMed，2003，29 （ 3 ） ：S93- S97
[5] R. M. du Bois.Strategies for treating idiopathic pulmonary fibrosis[J].Nature Reviews Drug Discovery 9，129-140
[6] Robert M. Strieter.What Differentiates Normal Lung Repair and Fibrosis？ [J].Proceedings Of
The American Thoracic Society，VOL 5 2008
[7] 刘晓东，李竹英.刘建秋教授治疗特发性肺纤维化经验[J].甘肃中医，2010，23（1）：14
[8] 关天宇，焦扬，孙海燕.中医对肺间质纤维化的认识[J].中华中医药学刊，2007，25（5）：1000-1001
[9] 张立山，戴雁彦，任传云.武维屏教授治疗肺纤维化十法[J].中国中医药信息杂志，2008 ，15（4）：94-95
[10] 殷莉波，徐婷贞.王会仍治疗特发性肺纤维化的用药特色[ J].浙江中医杂志，2004，2 ：64-65
[11] 陈媛媛，范贤明.传统中药治疗特发性肺纤维化的研究进展[ J]. 中华临床医师杂志（电子版），2010，4（10）：1939-1941
[12] 李辉，李国勤，刘俊玲，等.益气活血通络汤治疗肺间质纤维化临床观察[J]. 中国中医药信息杂志，2009，16（2）：65-66
[13] 荣世舫，许正国.益气润肺通络法治疗特发性肺间质纤维化28例疗效观察[J]. 中国医药指南，2009，7（14）：129-130
[14] 潘芳，王洪.益气破血方治疗气虚血瘀型特发性肺间质纤维化的临床观察[J]. 北京中医药，2010，29（8 ）：614-616
[15] 张天嵩，张素，李秀娟，等.治疗肺纤维化中药复方用药规律的数据挖掘[J]. 中国中医药信息杂志，2011，18（2 ）：31-34
[16] 张慧婕.滋肾益气活血方对实验性慢性肾炎大鼠肾基底膜的影响[J].吉林中医，2004，29（4）：342-343
[17] 刘爱军，靳俊峰，黄粤等.乳没生肌散对组织工程皮肤修复皮肤缺损的研究[J].中药新药与临床药理，2009年9，20：416-419
【关键词】特发性肺纤维化；基底膜修复；中医药
【中图分类号】R56 【文献编识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）03-0109-02
特发性肺纤维化（ Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是指原因不明，病理改变以普通型间质性肺炎（Usual Interstitial Pneumonia，UIP）为特征的一种慢性间质性肺疾病[1]，临床表现以进行性加重的呼吸困难为特点，自然病程表现为不可逆性进展，预后比大多数间质性肺疾病差，平均生存时间仅2～ 3年，长期以来，抗炎和抑制纤维增殖都是治疗IPF的主要方法。
1 现代医学对IPF的认识
1.1 炎症理论面临挑战
传统理论认为慢性炎症在IPF的发病过程中起到关键作用，原因不明的初始损伤造成持续的炎症反应造成肺泡壁、血管和气道损伤；多种炎性介质造成肺损伤，导致肺纤维化形成；最终形成肺实质不可逆的重塑和气体交换功能的逐渐丧失。以该理论为依据，切断炎症反应，就可预防肺纤维化的进一步发展，因此，抗炎药物及免疫抑制剂如糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤等成为传统治疗肺纤维化的主要药物。然而，临床试验显示这些药物对延缓疾病进展的收效甚微，且越来越多的研究提示，IPF时肺泡炎症和慢性纤维化不一定有必然关联，因此炎症理论面临挑战。
此外，IPF 最终都表现为细胞外基质（Extra-Cellular Matrix，ECM） 的病理性增多，因此，长期以来抑制纤维增殖是治疗IPF的另一主要途径。然而，无论是传统的抗纤维化药物如秋水仙碱，还是近年来颇受关注的化学合成药物吡啡尼酮[2]，经过多项临床试验表明，抑制纤维增生无法逆转疾病进展和改变患者生活质量和生存率。
1.2 基底膜的完整性是决定肺泡上皮正常修复的关键因素
我们从对肺组织正常的损伤修复过程和肺纤维化的形成过程的认识，来讨论抗炎和抑制纤维增殖无法达到逆转纤维化的原因。
传统理论上讲组织损伤后的愈合过程分为炎症和渗出、肉芽组织增生以及瘢痕形成与重塑3个主要阶段。肺泡上皮损伤后愈合同样要经历这3个阶段。正常情况下，肺泡上皮组织受到损伤时将释放大量炎症介质和细胞因子， 后外周血的炎症细胞聚集，启动修复过程，激活肺泡上皮细胞和成纤维细胞，成纤维细胞转化为肌成纤维细胞并迁移至肺泡内，同时大量合成、分泌细胞外基质，促进损伤修复。如果基底膜保持完整，损伤因素消除后，修复会转入重塑阶段，部分沉积的细胞外基质被降解，肺泡上皮组织和血管内皮组织再生，伴随肌成纤维细胞凋亡和消失，损伤的气血屏障恢复正常，修复过程结束。[3] 因此，肺泡上皮基底膜损伤是导致IPF持续进入增殖环节的促动因素，肺组织正常修复的关键是上皮细胞基底膜是否能快速、有效的修复愈合。
肺纤维化时炎性反应持续存在，基底膜长期无法得到修复，基底膜损伤、愈合的功能紊乱，肺泡上皮无法正常修复，进行性的上皮损伤和激活形成一个恶性循环，导致成纤维细胞大量聚集、细胞外基质过度沉积，继发性纤维增殖形成；同时，ECM过度沉积可进一步破坏基底膜的完整性，使肺泡上皮细胞再生失败，并可介导上皮细胞死亡，最后导致肺泡塌陷，正常肺泡结构破坏， 形成以ECM 为主的纤维化结构。[4]因此，IPF是以上皮细胞损伤、异常的上皮细胞修复、继发性纤维增殖形成为特点的疾病[5]，而基底膜的完整性是决定肺泡上皮正常修复的关键因素[6]，这一认识为临床防治IPF提供了新思路和希望，但目前尚未见相关药物治疗的研究报道。
所以，激素虽然可以缓解肺纤维化过程炎性反应，但无法彻底根除炎性反应，基底膜损伤仍持续存在；而抑制增殖药物作用于肺组织修复的下游阶段，不能促进基底膜的修复、恢复肺泡上皮的完整性，所以临床中抗炎和抑制纤维增殖治疗对延缓疾病进展和改善患者生存率作用甚微。
2 传统中医对IPF的认识
中医学中没有与IPF相对应的记载，对本病的病证归属、病因病机和治则，中医界认识不统一。因本病以进行性加重的呼吸困难为特点，同时具有咳嗽、咳痰等慢性经过或反复发作，故通常被列入“咳嗽”、“喘证”、“肺痹”、“肺萎”等范畴。
根据IPF的发病过程，不同学者对IPF的病因病机及分型论治提出了见解。刘建秋[ 7]认为本病主要发病机制是气虚血瘀，痰热互结，痹阻肺络，病性属本虚标实，肺肾气阴亏虚为本虚，外邪、痰浊、瘀血、热毒为标实，并提出本病常见证型是痰热壅肺型和气虚血瘀型。关天宇[8]等根据肺间质纤维化不同的病理分为3期：肺泡炎期，以痰、饮、水、瘀互结等标实为主；肺损伤期，随病情的发展，痰瘀互阻，内舍肺络，导致病情进一步加重；肺纤维化期，肺气耗伤，顽痰血瘀互结。由于对IPF病因、病机的认识及辨证分型不尽相同，中医药治疗IPF亦各有特点，武维屏[9]认为，肺纤维化的病因不外虚、痰、瘀、毒，病理为痰瘀交阻，肺络不通，终致肺用无能，将肺纤维化的治疗经验总结为化痰、活血、散结、通络、解毒等十种方法。王会仍[10]认为，在遣方用药方面，宜清肺不宜燥肺，宜甘寒不宜苦寒，宜滋阴不宜助阳，宜补气不宜破气，宜降气不宜升气。中医复方治疗肺纤维化多停留在个案报道，有关中医复方的临床试验较少。
有关单味药对肺纤维化作用研究一直方兴未艾，丹参、川芎嗪、当归、黄芪、三七总皂苷、银杏叶、汉防己甲素、雷公藤、刺五加等单味中药及提取物都皆可抗纤维化[11]，以抑制细胞因子和（或）以抑制生长因子为中心的信号转导达到抗纤维化的作用，但主要为动物实验，临床上单味中药干预特发性肺纤维化的研究报道较少。 近年来，活血化瘀药在治疗肺纤维化方面取得了一定的疗效，李辉等多个医家运用益气活血化瘀法治疗IPF的临床研究认为，益气活血化瘀法可有效改善IPF患者的呼吸困难症状，提高生活质量。[12、13、14] 张天嵩等[15]也在探索治疗肺纤维化中药复方的用药规律时发现，益气活血化瘀药在所有复方中使用频次最高。
3 其他学科对ECM修复的研究
肾脏、皮肤和肺同样是富血管器官，已有研究证实益气养血、活血化瘀法可促进肾脏、皮肤基底膜修复。张慧婕[16]发现滋肾益气活血方能促进慢性肾炎气虚血瘀证大鼠的足细胞突起和基底膜的修复，对其形态结构有改善作用，能减轻肾组织病理损害，有防治慢性肾炎的作用。刘爱军[17]等认为乳没生肌散可通过促进基底膜的快速修复促进皮肤创面愈合的作用。提示中医药可以干预基底膜损伤。
4 运用中医学方法认识IPF基底膜损伤的病、生理过程
正常情况下，肺主气，朝百脉，《素问·经脉别论》曰： “脉气流经，经气归于肺，肺朝百脉。”肺气是推动络中血气沿经脉方向流动的主要动力，与心共同主持全身血液的运行，其血脉丰富，肺络能运行气血，深入肺脏，联络脏腑，脏腑功能充沛。
（1）降低基底膜损伤，活血化瘀是前提
IPF慢性炎症反应持续存在，炎症介质和细胞因子激活异常的增殖过程，成纤维细胞大量聚集、细胞外基质过度沉积，基底膜的损伤难以修复。对此，中医归结为久病入络，邪、瘀并存，需重剂活血化瘀畅通肺络，方能祛腐生新。
（2）活血化瘀，益气当先
IPF慢性隐匿发病，动则喘甚，气虚为明证，正气既虚，复因邪气稽留，导致肺气不足，肺朝百脉不利，络中血气运行无力，病久则气虚血滞，渐生瘀血等一系列连锁性的病理产物，瘀血内生，阻滞于肺，正如王清任在《医林改错》中指出：“元气既虚，必不能达于血管，血管无力，必停留而瘀”。益气既可加强活血化瘀，有可防其伤正。
（3）修复基底膜，益气养血是关键
受损的基底膜失去气血的濡养，无法快速恢复其完整性，肺泡上皮失去正常的修复，从而被异常组织替代，逐渐形成纤维化。脾为气血生化之源，肝为贮血之脏，气血充沛，充养脏腑，方能恢复其正常修复功能。
5 结语
综上，我们认为阻断肺泡上皮基底膜持续损伤是IPF治疗的关键环节，从中医角度认为基底膜不能正常修复的原因是“邪瘀阻络、气血失养”，治疗应以“益气养血，活血化瘀”以“益气养血，活血化瘀”立法，在中医理论指导下筛选有效中药干预基底膜损伤，有望通过修复基底膜治疗IPF，为治疗IPF开辟新的思路。
参考文献：
[1] 沈叶，崔社怀.特发性肺纤维化的研究新进展[J].中华肺部疾病杂志（电子版），2010，3（5）：339-341
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[11] 陈媛媛，范贤明.传统中药治疗特发性肺纤维化的研究进展[ J]. 中华临床医师杂志（电子版），2010，4（10）：1939-1941
[12] 李辉，李国勤，刘俊玲，等.益气活血通络汤治疗肺间质纤维化临床观察[J]. 中国中医药信息杂志，2009，16（2）：65-66
[13] 荣世舫，许正国.益气润肺通络法治疗特发性肺间质纤维化28例疗效观察[J]. 中国医药指南，2009，7（14）：129-130
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