急性实验性肝损伤对大鼠酮洛芬Ⅱ相代谢和胆排泄的影响

• 作 者: 翟德胜 郭继强 赵营 杨锦南 陈西敬 何卉 俞巧玲
• 机 构: 新乡医学院公共卫生学系,河南,新乡,453003新乡医学院基础医学院,河南,新乡,453003新乡医学院药学院,河南,新乡,453003;中国药科大学药学院药物代谢动力学中心,江苏,南京,210009
• 出 处: 第三届中日双边药理学和临床药理学学术会议
• 发表日期: 2007年8期
• 关键词: 急性肝损伤 药代动力学 酮洛芬 胆排泄

目的：探讨通过酮洛芬(KP)代谢参数的变化分析肝脏功能的可能性.
方法：以KP为工具药,用四氯化碳 (CCl4)和α-萘异硫氰酸酯(ANIT)建立急性肝损伤大鼠模型.体内实验,KP 20 mg·kg-1 iv后,测定大鼠血浆、胆汁中KP及其Ⅱ相代谢物酮洛芬葡萄糖醛酸结合物(S-KPG和R-KPG).体外微粒体孵育实验,测定KP葡萄糖醛酸化反应vmax和Km.
结果：体内实验结果显示,与对照组相比,CCl4肝损伤模型大鼠KPG累计胆排泄率降低[(54±18)％ vs (90±7)％],ANIT肝损伤模型大鼠的KPG胆排泄几乎完全被抑制[(4.9±2.0)％].与对照组比,CCl4和ANIT肝损伤模型组KP药动学参数lgAUC(0～∞)增加[(5.26±0.19),(5.05±0.10) vs (4.67±0.07)]、t1/2β延长[(284.2±150.0),(129.0±37.0)min vs (67.8±21.7)min ]、清除率降低[(0.046±0.019),( 0.080±0.011) mL·min-1 vs (0.169±0.026) mL·min-1],血浆KPG浓度明显升高.与对照组比较,ANIT肝损伤模型组血浆S-KPG的AUC(0～∞)增高了约10倍.微粒体孵育试验表明,与对照组比,CCl4和ANIT肝损伤模型组大鼠肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性有轻至中度降低,vmax: (0.9±0.5),(1.1±0.6) mmol · g-1·min-1 vs (2.9±0.9) mmol·g-1·min-1;Km: (6.8±1.6),(5.4±1.5) mmol·L-1 vs (13.6±1.2) mmol·L-1.
结论：急性肝损伤时KP药代动力学参数发生改变,说明可以通过考察KP的动力学参数的变化,尤其是lgAUC(0～∞),t1/2β,清除率和 KPGs累计胆排泄率,来反映肝功能情况.