【摘 要】
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目的制备表达靶向前列腺干细胞抗原(prostate stem cell antigen,PSCA)的嵌合抗原受体修饰的T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T),研究其嵌合抗原受体(chimeric a
【机 构】
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陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院生物治疗中心;
【基金项目】
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国家重点研发计划(2016YFC1303405);陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院重大技术创新计划重大项目(SWH2016ZDCX1004)~~
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目的制备表达靶向前列腺干细胞抗原(prostate stem cell antigen,PSCA)的嵌合抗原受体修饰的T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T),研究其嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)的表达及其对肿瘤细胞的体内外杀伤作用。方法基因合成靶向PSCA的单克隆抗体的轻链和重链可变区(PSCA Sc Fv),利用酶切将其插入慢病毒载体中。病毒感染T淋巴细胞后,通过流式细胞术检测PSCA-CAR在T淋巴细胞中表达的阳性率。利用体外杀伤实验及ELISA实验分别检测PSCA-CAR-T细胞对PSCA阳性的He La细胞及PSCA阴性的T24细胞的杀伤效果、特异性及其细胞因子分泌情况。利用NOG小鼠背部皮下注射He La细胞建立移植瘤模型。结果酶切结果表明慢病毒载体p L-PSCA-G4H-28TM-28BBζ构建成功,DNA测序结果表明PSCA-CAR的载体序列正确;病毒感染T淋巴细胞后CAR表达阳性率为53.9%;获得的PSCA-CAR-T细胞不管是在高效靶比短时作用条件下还是低效靶比长时作用条件下,其对PSCA阳性肿瘤细胞的杀伤作用均明显强于PSCA阴性肿瘤细胞(P<0.01);同时获得的PSCA-CAR-T在受到PSCA阳性肿瘤细胞刺激时,分泌的细胞因子量显著高于对照的T细胞(P<0.01),而在受到PSCA阴性肿瘤细胞刺激时几乎不分泌细胞因子。体内实验证实PSCA-CAR-T细胞在体内有显著的肿瘤抑制效果(P<0.01)。结论成功制备了靶向PSCA的CAR-T细胞,该CAR-T细胞能特异杀伤PSCA阳性的肿瘤细胞。
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