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【摘要】 目的：通過检测先兆流产患者体内的血清孕酮诱导的封闭因子（progesterone-induced blocking factor，PIBF）在治疗前后的表达水平变化，研究妊娠早期PIBF與先兆流产的可能的关联，从而为临床治疗先兆性流产提供新的支持。方法：选择2013年6月-2016年6月在本院妇产科门诊治疗的确诊为早孕先兆流产患者40例作为试验组，在孕期过程中给予相应的治疗，另外选择正常健康的早孕妇女40例作为对照组。采用酶联免疫吸附方法（ELISA）检测两组孕妇治疗前后血清孕酮及PIBF水平，探讨两者可能的关系。结果：治疗过程中两组均未出现不全流产和完全流产病例。给药治疗前，试验组的血清孕酮与PIBF水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；之后给予黄体酮治疗，试验组的孕酮与PIBF水平随着孕周的延长，而逐渐升高，从第8孕周起，PIBF水平逐渐升高，直至12孕周趋近于正常水平，孕9、10、12周的PIBF水平与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但与试验组治疗前水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。对照组的血清孕酮及PIBF具有相关性，以血清孕酮水平做X轴，以血清PIBF水平为Y轴进行相关性分析，得到相关曲线为：Y=1.789+1.897X（R2=0.954），该相关性在试验组患者中不存在。结论：PIBF对于预测和诊断反复自然流产具有重要的意义，为临床治疗先兆性流产提供重要的价值。
【关键词】 反复自然流产； 孕激素诱导阻断因子； 孕酮
Expression of Progesterone Induced Blocking Factor in Serum of Patients with Recurrent Spontaneous Abortion/YANG Xiao-fang，GU Xiu-lan.//Medical Innovation of China，2017，14（09）：004-007
【Abstract】 Objective：To detect the expression level of serum progesterone induced blocking factor（PIBF） before and after treatment in patients with threatened abortion，to study the possible association between PIBF and threatened abortion in early pregnancy，so as to provide new support for clinical treatment of threatened abortion.Method：40 patients with threatened abortion in our hospital obstetrics and gynecology clinic from June 2013 to June 2016 were selected as the experimental group and were given corresponding treatment during pregnancy，another 40 cases in normal healthy pregnant women were selected as control group.The levels of progesterone and PIBF were detected by using enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA） in these two groups and then explore the relationship between them.Result：There were no cases of incomplete abortion and complete abortion in the two groups.Before given treatment，the levels of serum progesterone and PIBF in experimental group were significantly lower than those in control group，the differences were statistically significant（P<0.05）；after treated with progesterone treatment，the progesterone and PIBF levels with the prolongation of gestation in experimental group，and gradually increased from eighth weeks of gestation，PIBF levels increased gradually，until 12 weeks of gestation was close to normal levels，compared to 9，10，12 gestational weeks PIBF levels compared with the control，there were no significant differences（P>0.05），but compared with the experimental group before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.Correlation between serum progesterone and PIBF in control group，the serum progesterone levels in X axis，the level of serum PIBF was correlation analysis of Y axis，get the correlation curve：Y=1.789+1.897X（R2=0.954），the association between patients in the experimental group.Conclusion：PIBF plays an important role in the prediction and diagnosis of recurrent spontaneous abortion，it can provide important value for clinical treatment of threatened abortion. 【Key words】 Recurrent spontaneous abortion； Progesterone induced blocking factor； Progesterone
First-author’s address：Chen Xinghai Hospital in Zhongshan City，Zhongshan 528415，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.09.002
由于遺傳、环境及内分泌等因素，在孕妇妊娠早期较易发生先兆流产，临床表现主要为：妊娠12周前出现少量阴道流血、腰背痛及阵发性下腹痛等，但无妊娠物排出[1]。孕酮是妊娠过程的重要激素，其水平低于正常时，易诱发胎儿流产与畸形，即使给予相应的临床治疗使用保胎药物，但依然有潜在的风险[2-3]。血清孕酮诱导的封闭因子（progesterone-induced blocking factor，PIBF）的表达水平，可以直接反映出孕酮的水平[4-5]，本研究通过检测PIBF的表达水平，来间接探讨血清孕酮水平与先兆性流产的关系，从而为临床治疗先兆性流产提供新的支持，现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2013年6月-2016年6月在本院妇产科门诊治疗确诊为早孕先兆流产患者40例作为试验组，年龄（30.0±1.8）岁，平均孕次（1.5±0.3）次，停经（7.8±1.2）周。另外选择正常健康的早孕妇女40例作为对照组，年龄（31.0±1.3）岁，平均孕次（1.2±0.5）次，停经（6.9±1.5）周。两组的年龄、孕次及停经等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.5），具有可比性。医生详细询问每例患者病史并做详细记录，排除遗传、解剖、自身免疫、内分泌异常及感染性疾病。保证患者无自然流产、死胎、死产史，另外本次妊娠目前未出现阴道流血等先兆流产症状和体征，经其他手段进行诊断，例如B超等证实胚胎发育正常。本研究经过医院伦理委员会同意，研究对象均已被告知相关的信息，签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 试验组 患者同意试验后，并在接受其他的药物治疗前，怀孕7周左右时，取空腹静脉血4 mL，常温分离血清，并置于-20 ℃保存。之后给予黄体酮治疗，分别收集患者怀孕8、9、10和12周空腹静脉血4 mL，常温分离血清，同样-20 ℃保存。采用酶联免疫吸附双抗体夹心法（ELISA）测定血清中孕酮及PIBF的含量[6]。检测试剂盒购自南京建成生物试剂有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作和测定。
1.2.2 对照组 收集与试验组患者的同期的正常健康早孕妇女孕周分别在7、8、9、10和12周取空腹静脉血4 mL，常温分离血清，同样-20 ℃保存。采用酶联免疫吸附双抗体夹心法（ELISA）测定血清中孕酮及PIBF的含量。检测方法及操作同上述试验组。
1.3 统计学处理 使用SPSS 17.0统计软件统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后血清中孕酮与PIBF水平变化比较 治疗过程中两组均未出现不全流产和完全流产病例。给药治疗前即孕7周，试验组的血清孕酮与PIBF水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；之后给予黄体酮治疗，试验组的孕酮与PIBF水平随着孕周的延长，而逐渐升高，从第8孕周起，PIBF水平逐渐升高，直至12孕周趋近于正常水平，孕9、10、12周的PIBF水平与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但与试验组治疗前水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 血清中孕酮及PIBF相关性分析 对照组血清孕酮与PIBF呈正相关关系，以血清孕酮水平做X轴，以血清孕酮诱导的封闭因子（PIBF）水平为Y轴进行相关性分析，得到相关曲线为：Y=1.789+1.897X（R2=0.954）；但试验组中血清孕酮与PIBF水平不具备显著相关关系。见图1、2。
3 讨论
最早是Szekeres-Bartho在早期提出PIBF是一种调节妊娠免疫应答的有效因子，它在妊娠保护作用机制中起重要作用[7-8]。另有学者认为PIBF可能是一种孕激素调节剂，调节母胎界面的免疫微环境，达到保护胚胎正常免疫系统的形成，从而保护正常的妊娠[9]。有学者研究已经表明：流产妇女血清中PIBF表达水平低于正常妊娠妇女，并发现此类患者尿液中的PIBF浓度也显著低于正常妊娠妇女[10]。这些现有的研究都表明PIBF水平的异常与妊娠流产之间存在密切联系。国内也有较多研究已经证明：先兆流产的原因主要表现为妊娠早期血清PIBF水平降低，黄体酮可以通过上调血清PIBF表达水平，保护胚胎降低先兆性流产的发生[11-13]。总之，PIBF的生物学效应为维持正常妊娠，保护妊娠。妊娠妇女PIBF表达水平的变化可能部分的反映妊娠的病变情况，与妊娠的结局有关[14]。因此，检测血清中PIBF的表达水平，可以预测胚胎发育情况，从而对于临床使用黄体酮治疗先兆流产具有重要的价值。
本研究结果显示，给药治疗前即孕7周，试验组的血清孕酮与PIBF水平均明显低于对照组（P<0.05），之后给予黄体酮治疗，试验组的孕酮与PIBF水平随着孕周的延长，而逐渐升高，从8孕周起孕酮与PIBF水平均逐渐升高，直至12孕周趋近于正常水平。这与已有的研究结果也是一致的：对于先兆性流产患者，给予黄体酮治疗一定的疗程后，能起到维持良好的妊娠发育与胎儿成长，改善孕妇正常的激素与内分泌水平的作用[15-16]。也证明了PIBF及孕酮水平对于预测和诊断反复自然流产具有较大的参考意义。进一步的，对于PIBF与孕酮之间的关系进行探讨，发现对照组血清孕酮及PIBF呈正相关关系，以血清孕酮水平做X轴，以血清孕酮诱导的封闭因子（PIBF）水平为Y轴进行相关性分析，得到相关曲线为：Y=1.789+1.897X （R2=0.954）；但试验组中血清孕酮与PIBF水平不具备显著相关关系。这证明两者之间的相关性的确存在[17]。在试验组先兆性流产中两者无相关性，说明体内的内分泌调节的异常，可能导致了两者水平的相对变化。 现在广为接受的PIBF影响妊娠结局的机制主要是：妊娠过程中，父方基因胚胎抗原能够刺激胎儿-母体之间的胎盘屏障区域，使相邻界面部分蜕膜细胞及T淋巴细胞產生PR，该受体可以与孕酮结合，并被激活，进一步诱发免疫反应，产生免疫调节蛋白PIBF，降低蜕膜淋巴细胞毒性，维持母体与胎兒的免疫微环境，改善胎儿的生活环境，有利于胚胎的免疫逃避[16-18]。而在先兆流产患者体内，由于血中孕酮分泌不足、当父方基因胚胎抗原刺激诱发免疫反应，蜕膜细胞及T淋巴细胞产生PR后，孕酮无法与其正常结合，或结合数量不足、结合后无法激活等原因而导致母体免疫系统的异常，胚胎可能受到细胞毒性损害[19]；另外可能会出现纤体分泌糖原不足，胚胎着床营养不足等症状。而经黄体酮治疗后，能够诱导T淋巴细胞产生免疫应答，与PR结合并激活PR，产生足够有效的PIBF，提升先兆流产患者血清孕酮水平，维持胎儿的正常免疫环境，促使其正常发育，保护妊娠过程[20-21]。
随着现代社会的发展，各种的刺激因素越来越多，先兆流产与反复自然流产的患者越来越多，临床的传统治疗为根据妊娠早期的低水平的孕激素，给予适度甚至过度黄体酮进行治疗，这可能会产生严重后果，不能够准确判断病理妊娠。本研究测定PIBF与孕酮，并纳入常规指标，在早孕患者中进行定期检测，从而为诊断病理妊娠和给予黄体酮治疗提供更加准确与可靠的判断依据，更加准确的预测妊娠结局，大大提高临床治疗先兆性流产的治疗效果。
参考文献
[1]晁远，翁立冬，曾嵘，等.基因组DNA甲基化水平与不明原因早期自然流产的相关性[J].南方医科大学学报，2014，34（10）：1498-1502.
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[3]赖有行，李正梅，詹新林，等.主动免疫联合中药治疗封闭抗体不足性反复自然流产的临床观察[J].中国妇幼保健，2014，29（21）：3486-3488.
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[9]楚伟，郭文潮，王方娜，等.石家庄地区1513对自然流产夫妇的细胞遗传学分析[J].中华医学遗传学杂志，2013，30（1）：121-122.
[10]宋芳，杨占君，何金鑫，等.孕酮对自然流产小鼠白细胞介素6表达的影响[J].解剖学杂志，2014，37（6）：747-750.
[11]范开蓉，李玉兰，陈艳，等.复发性自然流产患者孕期的血液流变学变化及肝素治疗效果[J].广东医学，2014，35（14）：2229-2231.
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[19]王振荣，刘娜，杜潘艳，等.反复自然流产患者外周血白介素水平变化检测的意义[J].中国妇幼保健，2013，28（12）：1932-1933.
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【关键词】 反复自然流产； 孕激素诱导阻断因子； 孕酮
Expression of Progesterone Induced Blocking Factor in Serum of Patients with Recurrent Spontaneous Abortion/YANG Xiao-fang，GU Xiu-lan.//Medical Innovation of China，2017，14（09）：004-007
【Abstract】 Objective：To detect the expression level of serum progesterone induced blocking factor（PIBF） before and after treatment in patients with threatened abortion，to study the possible association between PIBF and threatened abortion in early pregnancy，so as to provide new support for clinical treatment of threatened abortion.Method：40 patients with threatened abortion in our hospital obstetrics and gynecology clinic from June 2013 to June 2016 were selected as the experimental group and were given corresponding treatment during pregnancy，another 40 cases in normal healthy pregnant women were selected as control group.The levels of progesterone and PIBF were detected by using enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA） in these two groups and then explore the relationship between them.Result：There were no cases of incomplete abortion and complete abortion in the two groups.Before given treatment，the levels of serum progesterone and PIBF in experimental group were significantly lower than those in control group，the differences were statistically significant（P<0.05）；after treated with progesterone treatment，the progesterone and PIBF levels with the prolongation of gestation in experimental group，and gradually increased from eighth weeks of gestation，PIBF levels increased gradually，until 12 weeks of gestation was close to normal levels，compared to 9，10，12 gestational weeks PIBF levels compared with the control，there were no significant differences（P>0.05），but compared with the experimental group before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.Correlation between serum progesterone and PIBF in control group，the serum progesterone levels in X axis，the level of serum PIBF was correlation analysis of Y axis，get the correlation curve：Y=1.789+1.897X（R2=0.954），the association between patients in the experimental group.Conclusion：PIBF plays an important role in the prediction and diagnosis of recurrent spontaneous abortion，it can provide important value for clinical treatment of threatened abortion. 【Key words】 Recurrent spontaneous abortion； Progesterone induced blocking factor； Progesterone
First-author’s address：Chen Xinghai Hospital in Zhongshan City，Zhongshan 528415，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.09.002
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1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2013年6月-2016年6月在本院妇产科门诊治疗确诊为早孕先兆流产患者40例作为试验组，年龄（30.0±1.8）岁，平均孕次（1.5±0.3）次，停经（7.8±1.2）周。另外选择正常健康的早孕妇女40例作为对照组，年龄（31.0±1.3）岁，平均孕次（1.2±0.5）次，停经（6.9±1.5）周。两组的年龄、孕次及停经等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.5），具有可比性。医生详细询问每例患者病史并做详细记录，排除遗传、解剖、自身免疫、内分泌异常及感染性疾病。保证患者无自然流产、死胎、死产史，另外本次妊娠目前未出现阴道流血等先兆流产症状和体征，经其他手段进行诊断，例如B超等证实胚胎发育正常。本研究经过医院伦理委员会同意，研究对象均已被告知相关的信息，签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 试验组 患者同意试验后，并在接受其他的药物治疗前，怀孕7周左右时，取空腹静脉血4 mL，常温分离血清，并置于-20 ℃保存。之后给予黄体酮治疗，分别收集患者怀孕8、9、10和12周空腹静脉血4 mL，常温分离血清，同样-20 ℃保存。采用酶联免疫吸附双抗体夹心法（ELISA）测定血清中孕酮及PIBF的含量[6]。检测试剂盒购自南京建成生物试剂有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作和测定。
1.2.2 对照组 收集与试验组患者的同期的正常健康早孕妇女孕周分别在7、8、9、10和12周取空腹静脉血4 mL，常温分离血清，同样-20 ℃保存。采用酶联免疫吸附双抗体夹心法（ELISA）测定血清中孕酮及PIBF的含量。检测方法及操作同上述试验组。
1.3 统计学处理 使用SPSS 17.0统计软件统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后血清中孕酮与PIBF水平变化比较 治疗过程中两组均未出现不全流产和完全流产病例。给药治疗前即孕7周，试验组的血清孕酮与PIBF水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；之后给予黄体酮治疗，试验组的孕酮与PIBF水平随着孕周的延长，而逐渐升高，从第8孕周起，PIBF水平逐渐升高，直至12孕周趋近于正常水平，孕9、10、12周的PIBF水平与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但与试验组治疗前水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 血清中孕酮及PIBF相关性分析 对照组血清孕酮与PIBF呈正相关关系，以血清孕酮水平做X轴，以血清孕酮诱导的封闭因子（PIBF）水平为Y轴进行相关性分析，得到相关曲线为：Y=1.789+1.897X（R2=0.954）；但试验组中血清孕酮与PIBF水平不具备显著相关关系。见图1、2。
3 讨论
最早是Szekeres-Bartho在早期提出PIBF是一种调节妊娠免疫应答的有效因子，它在妊娠保护作用机制中起重要作用[7-8]。另有学者认为PIBF可能是一种孕激素调节剂，调节母胎界面的免疫微环境，达到保护胚胎正常免疫系统的形成，从而保护正常的妊娠[9]。有学者研究已经表明：流产妇女血清中PIBF表达水平低于正常妊娠妇女，并发现此类患者尿液中的PIBF浓度也显著低于正常妊娠妇女[10]。这些现有的研究都表明PIBF水平的异常与妊娠流产之间存在密切联系。国内也有较多研究已经证明：先兆流产的原因主要表现为妊娠早期血清PIBF水平降低，黄体酮可以通过上调血清PIBF表达水平，保护胚胎降低先兆性流产的发生[11-13]。总之，PIBF的生物学效应为维持正常妊娠，保护妊娠。妊娠妇女PIBF表达水平的变化可能部分的反映妊娠的病变情况，与妊娠的结局有关[14]。因此，检测血清中PIBF的表达水平，可以预测胚胎发育情况，从而对于临床使用黄体酮治疗先兆流产具有重要的价值。
本研究结果显示，给药治疗前即孕7周，试验组的血清孕酮与PIBF水平均明显低于对照组（P<0.05），之后给予黄体酮治疗，试验组的孕酮与PIBF水平随着孕周的延长，而逐渐升高，从8孕周起孕酮与PIBF水平均逐渐升高，直至12孕周趋近于正常水平。这与已有的研究结果也是一致的：对于先兆性流产患者，给予黄体酮治疗一定的疗程后，能起到维持良好的妊娠发育与胎儿成长，改善孕妇正常的激素与内分泌水平的作用[15-16]。也证明了PIBF及孕酮水平对于预测和诊断反复自然流产具有较大的参考意义。进一步的，对于PIBF与孕酮之间的关系进行探讨，发现对照组血清孕酮及PIBF呈正相关关系，以血清孕酮水平做X轴，以血清孕酮诱导的封闭因子（PIBF）水平为Y轴进行相关性分析，得到相关曲线为：Y=1.789+1.897X （R2=0.954）；但试验组中血清孕酮与PIBF水平不具备显著相关关系。这证明两者之间的相关性的确存在[17]。在试验组先兆性流产中两者无相关性，说明体内的内分泌调节的异常，可能导致了两者水平的相对变化。 现在广为接受的PIBF影响妊娠结局的机制主要是：妊娠过程中，父方基因胚胎抗原能够刺激胎儿-母体之间的胎盘屏障区域，使相邻界面部分蜕膜细胞及T淋巴细胞產生PR，该受体可以与孕酮结合，并被激活，进一步诱发免疫反应，产生免疫调节蛋白PIBF，降低蜕膜淋巴细胞毒性，维持母体与胎兒的免疫微环境，改善胎儿的生活环境，有利于胚胎的免疫逃避[16-18]。而在先兆流产患者体内，由于血中孕酮分泌不足、当父方基因胚胎抗原刺激诱发免疫反应，蜕膜细胞及T淋巴细胞产生PR后，孕酮无法与其正常结合，或结合数量不足、结合后无法激活等原因而导致母体免疫系统的异常，胚胎可能受到细胞毒性损害[19]；另外可能会出现纤体分泌糖原不足，胚胎着床营养不足等症状。而经黄体酮治疗后，能够诱导T淋巴细胞产生免疫应答，与PR结合并激活PR，产生足够有效的PIBF，提升先兆流产患者血清孕酮水平，维持胎儿的正常免疫环境，促使其正常发育，保护妊娠过程[20-21]。
随着现代社会的发展，各种的刺激因素越来越多，先兆流产与反复自然流产的患者越来越多，临床的传统治疗为根据妊娠早期的低水平的孕激素，给予适度甚至过度黄体酮进行治疗，这可能会产生严重后果，不能够准确判断病理妊娠。本研究测定PIBF与孕酮，并纳入常规指标，在早孕患者中进行定期检测，从而为诊断病理妊娠和给予黄体酮治疗提供更加准确与可靠的判断依据，更加准确的预测妊娠结局，大大提高临床治疗先兆性流产的治疗效果。
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