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[摘要]目的：探讨癌胚抗原（CEA）、肿瘤相关抗原125（cAl25）、肿瘤相关抗原153（cAl53）、肿瘤相关抗原19-9（cAl9-9）、神经特异性烯醇化酶（NSE）、非小细胞肺癌抗原21-1（CYFRA21-1）在诊断肺癌中的价值。方法：选择2013年6月至2015年6月期间于我院体检及入院的患者275例。根据患者的诊断情况分为肺癌组、肺良性病变（良性）组、健康组。采用电化学发光免疫分析法分析CEA、CA125、CA153、CA199、CYFRA21-1、NSE的血清浓度水平，并比较各标志物联合检测在不同类型肺癌中的诊断价值。结果：肺癌组的各肿瘤标志物水平明显高于健康组和良性组，差异有统计学意义（p<0.01）；CAl25在鳞癌组灵敏度最高，CEA、CAl9-9、CYFRA21-1在腺癌组灵敏度高，NSE在小细胞肺癌组灵敏度最低；四种组合对腺癌的灵敏度均达到85%以上，其中CAl25、CYFRA21-1及CEA联合检测在各类型中灵敏度均较高，分别为76.92%、98.24%、75.86%。CAl25+CYFRA21-1+CEA在肺癌诊断的灵敏度最高，CAl53灵敏度最低，分别为64.29%、8.04%；CA153及CAl99的特异度最高，为98.21%；CYFRA21-1+CEA的YI最高，为0.4196。结论：CEA作为单个指标对肺癌的灵敏度最高，具有较高的参考价值，CAl25+CYFRA21-1+CEA指标联合检测能够有效提高肺癌检测的敏感度，可作为肺癌高危人群或体检筛查的有效指标。
[关键词]肺癌；肿瘤标志物；癌胚抗原；肿瘤相关抗原；非小细胞肺癌抗原21-1
[中图分类号]Q471 [文献标识码]A [文章编号]1672-5018（2016）12-143-02
近年来，肺癌在我国的发病率呈上升趋势，并成为城市人口中恶心肿瘤死因首位。目前细胞学和组织病理学认识临床上诊断肺癌的主要手段，因具有创伤性，且易产生多种并发症，因而对检材的次数有一定限制。肿瘤标志物是肿瘤生长过程中产生的特异性物质，或是癌细胞刺激机体正常细胞过度表达的细胞成分，其在正常人体中因不含或含量很低而较难被检测。因其检测过程中具有创伤小、重复性高、操作简单等特点而受到临床重视。此外，不同肿瘤标志物在不同器官中的分布具有特异性，从而有利于对不同位置肿瘤进行早期预防、早期诊断、疗效评价及预后判断。目前，多数学者认为，通过联合多种阳性率高的肿瘤标志物进行联合筛查能够克服单项指标灵敏性及特异性不高的问题。本次研究中对选取血清中癌胚抗原（CEA）、肿瘤相关抗原125（CAl25）、肿瘤相关抗原153（CAl53）、肿瘤相关抗原199（CAl99）、神经特异性烯醇化酶（NsE）、非小细胞肺癌抗原21-I（CYFRA21-1）浓度为研究对象，筛选合适的联合检测指标以评价其在肺癌诊断中的J临床意义。
1资料与方法
1.1一般资料选择2013年6月至2015年6月期间于我院体检及入院的患者275例。根據患者的诊断情况分为肺癌组、肺良性病变（良性）组、健康组。其中肺癌组112例，均经细胞学或组织病理学确诊，不合并肺部良性病变及其他系统恶性肿瘤，男、女分别为74、38例，年龄35—87岁，平均（62.13±13.54）岁，肺癌类型包括鳞癌26例，腺癌57例，小细胞肺癌29例。良性组103例，男、女分别为69例、35例，年龄33-81岁，平均（61.52±13.81）岁，其中肺炎43例，支气管炎24例，肺气肿13例，肺间质纤维化16例、肺结核7例。健康组采取随机抽取法，选取60例健康体检者，其中男、女分别为36例、24例，年龄39-77岁，平均（62.01±14.49）岁，排除慢性病患者。三组患者在性别、年龄方面差异具有可比性（P>0.05）。
1.2纳入与排除纳入标准：①初诊为肺癌患者，且经病理学或细胞学确诊；②无手术史及放化疗史；③无心、肝、肾功能等严重器质性病变，无精神异常史。④均获得患者知情同意。排除标准：①有手术史或放化疗史；②不配合本次研究；③合并有其他系统肿瘤或严重气质性病变；④临床资料不完整。
1.3方法于清晨空腹进行血液标本的收集，抽取静脉血5ml，于-20℃的冰箱中保存，样本收集完成后统一检测，采用cnhas601电化学发光免疫分析仪及配套试剂盒（购自德国罗氏公司），检测步骤按仪器及试剂盒使用说明书进行，其正常值参考区间为CEA（0～5U/ml），CAl53（0.01～25U/ml），CY-FRA21-I（0.1～3.3U/ml），CAl25（0.01～35U/ml），CAl9-9（0.01～37U/ml），NSE（0～25U/ml），阳性为超出正常值范围。
1.4统计分析
采用SPSS19.0对收集的数据进行分析，计量资料采用t检验或Knuskal-Wallis检验，灵敏度=真阳性例数，（真阳性例数+假阴性例数）×100%；特异度=真阴性例数，（真阴性人数+假阳性人数×100%；约登指数（Youden’s index，Ⅵ）=（灵敏度+特异度）-1。指数越大提示筛查实验的效果越好。
2、结果
2.1各组肿瘤标志物检测结果比较肺癌组的各肿瘤标志物水平明显高于健康组和良性组，差异有统计学意义（P<0.01），而肿瘤标志物水平在良性组与健康组间差异不明显（P>0.05）。见表1。
2.2肿瘤标志物各类型肺癌中的灵敏度比较CAl25在鳞癌组灵敏度最高，CEA、CAl9-9、CYFRA21-1在腺癌组灵敏度高，NSE在小细胞肺癌组灵敏度最高，见表2。
2.3肿瘤标志物联合检测比较结果显示，通过联合检测，四种组合对腺癌的灵敏度均达到85%以上，其中CAl25、CYFRA21-1及CEA联合检测在各类型中灵敏度均较高，分别为76.92%、98.24%、75.86%。见表3。 2.4肺癌组中单个标志物及不同标志物组合比较结果显示，CA125+CYFRA21-1+CEA在肺癌诊断的灵敏度最高，CAl53灵敏度最低，分别为64.29%、8.04%；CAl53及CAl99的特异度最高，为98.21%；CYFRA21-1+CEA的YI最高，为0.4196。见表4。
3、讨论
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，每年约有130万的新发病例，其中我国恶性肿瘤中肺癌占据首位，达22.7%。肺癌早期筛查及诊断较困难，多数患者在就诊时其病情已发展为无法手术或治愈状态，疗效较差。因此，及早对肺癌高危人群进行筛查和诊断对其疾病的预后起着十分重要的作用。肿瘤标志物是肿瘤生长过程中产生的特异性物质，或是癌细胞刺激机体正常细胞过度表达的细胞成分。研究表明，早期的肿瘤标志物检测能够反映肿瘤的生长情况，具有一定的肺癌预测价值。而单个标志物检测的特异性、敏感性等较差，因此多采用联合检测的方式以提高肺癌诊断价值。
目前肿瘤标志物CEA、CAl25、NSE在肺癌的临床诊断应用较广。其中CEA可用于多种类型肿瘤的诊断，在成人血液中含量极少，研究显示，血液中CEA浓度水平与癌细胞数量密切相关。Grunner等经Mete分析认为，血清CEA水平可作为非小细胞肺癌复发和死亡风险的独立预测因素。Toffalofio等研究显示，非小细胞肺癌患者术后血清CEA水平与其预后存在相关性。此外，由于CEA在上皮组织中分布浓度广泛，其不仅在肺部肿瘤患者血清中含量較高，且不同病理类型敏感性不同。研究表明，CEA诊断肺癌的灵敏度为35%～77%。本次研究中CEA在鳞癌、腺癌及小细胞肺癌中的灵敏度为23.07%、49.12%、37.93%，CEA单个诊断肺癌的敏感性为39.29%，与文献研究较一致。
CAl25是一种广谱肿瘤标志物，主要用于子宫内膜癌、上皮性卵巢癌等妇科肿瘤的诊断。研究显示，肺癌患者血清CA125水平与组织病理分期存在正相关性，多在非小细胞肺癌晚期患者升高，其中肺腺癌患者增高明显。本次研究显示，CAl25水平在鳞癌、腺癌中的灵敏度为46.15%、43.86%，且在鳞癌中灵敏度高于其他肿瘤标志物，提示CA125在非小细胞肺癌中具有良好的诊断价值。与Hogdall等研究较一致。NSE是一种存在于神经元和神经内分泌细胞中的酸性蛋白酶，为小细胞肺癌、神经母细胞瘤等神经内分泌肿瘤的特异性标志。研究表明，血清NSE水平对小细胞肺癌的诊断、疗效、预后的评估均有一定参考价值。本研究中，NSE在小细胞肺癌中灵敏度为31.03%，肺癌检测特异性达89.28%，与相关文献研究较一致。
CA19-9是低聚糖类肿瘤相关抗原，在多数胰腺癌患者血清中明显增高，胰腺癌和结、直肠癌的标志物。本研究结果中，CAl9-9在肺癌组血清浓度水平明显较其他组高，但在鳞癌、腺癌及小细胞癌中的敏感度均较低，肺癌诊断中的Ⅵ值仅0.0982，但特异度达98.21%，提示CAl9-9在肺癌诊断中的有一定参考价值。CYFRA21-1为细胞角蛋白-19的片段，在上皮起源的细胞及肿瘤细胞中较为常见，对非小细胞性肺癌具有较高敏感性，其中肺鳞癌特异度高。本次研究显示，CYFRA21-1在在腺癌中的敏感度最高为50.88%，且高于其他肿瘤标志物，肺癌诊断的特异性较高，达85.71%，与上述文献基本相符。而CAl53是乳腺癌的最重要的特异性标志物，表达水平与治疗效果密切相关。本次研究中CA153在鳞癌、腺癌及小细胞肺癌中灵敏度均较低，而对肺癌特异度达98.21%，提示CAl53在肺癌诊断时具有一定参考价值。
此外，本研究中联合检测显示，CAl25+CYFRA21-1+CEA的肺癌检测灵敏度和特异度均提高明显，分别为64.29%、70.53%，且对肺腺癌的灵敏度达98.24%，提示CAl25+CYFRA21-1+CEA的联合检测可作为肺癌高危人群或体检筛查的有效指标。此外，CYFRA21-1+CEA的灵敏度为57.14%，Yl较其他检测指标高，提示CYFRA21-1+CEA也可作为肺癌筛查的一项参考手段。
综上所言，肿瘤标志物检测对于肺癌的早期筛查、诊断具有重要意义，其中CEA作为单个指标对肺癌的灵敏度最高，具有较高的参考价值，CAl25+CYFRA21-1+CEA指标联合检测能够有效提高肺癌检测的敏感度，可作为肺癌高危人群或体检筛查的有效指标。
[关键词]肺癌；肿瘤标志物；癌胚抗原；肿瘤相关抗原；非小细胞肺癌抗原21-1
[中图分类号]Q471 [文献标识码]A [文章编号]1672-5018（2016）12-143-02
近年来，肺癌在我国的发病率呈上升趋势，并成为城市人口中恶心肿瘤死因首位。目前细胞学和组织病理学认识临床上诊断肺癌的主要手段，因具有创伤性，且易产生多种并发症，因而对检材的次数有一定限制。肿瘤标志物是肿瘤生长过程中产生的特异性物质，或是癌细胞刺激机体正常细胞过度表达的细胞成分，其在正常人体中因不含或含量很低而较难被检测。因其检测过程中具有创伤小、重复性高、操作简单等特点而受到临床重视。此外，不同肿瘤标志物在不同器官中的分布具有特异性，从而有利于对不同位置肿瘤进行早期预防、早期诊断、疗效评价及预后判断。目前，多数学者认为，通过联合多种阳性率高的肿瘤标志物进行联合筛查能够克服单项指标灵敏性及特异性不高的问题。本次研究中对选取血清中癌胚抗原（CEA）、肿瘤相关抗原125（CAl25）、肿瘤相关抗原153（CAl53）、肿瘤相关抗原199（CAl99）、神经特异性烯醇化酶（NsE）、非小细胞肺癌抗原21-I（CYFRA21-1）浓度为研究对象，筛选合适的联合检测指标以评价其在肺癌诊断中的J临床意义。
1资料与方法
1.1一般资料选择2013年6月至2015年6月期间于我院体检及入院的患者275例。根據患者的诊断情况分为肺癌组、肺良性病变（良性）组、健康组。其中肺癌组112例，均经细胞学或组织病理学确诊，不合并肺部良性病变及其他系统恶性肿瘤，男、女分别为74、38例，年龄35—87岁，平均（62.13±13.54）岁，肺癌类型包括鳞癌26例，腺癌57例，小细胞肺癌29例。良性组103例，男、女分别为69例、35例，年龄33-81岁，平均（61.52±13.81）岁，其中肺炎43例，支气管炎24例，肺气肿13例，肺间质纤维化16例、肺结核7例。健康组采取随机抽取法，选取60例健康体检者，其中男、女分别为36例、24例，年龄39-77岁，平均（62.01±14.49）岁，排除慢性病患者。三组患者在性别、年龄方面差异具有可比性（P>0.05）。
1.2纳入与排除纳入标准：①初诊为肺癌患者，且经病理学或细胞学确诊；②无手术史及放化疗史；③无心、肝、肾功能等严重器质性病变，无精神异常史。④均获得患者知情同意。排除标准：①有手术史或放化疗史；②不配合本次研究；③合并有其他系统肿瘤或严重气质性病变；④临床资料不完整。
1.3方法于清晨空腹进行血液标本的收集，抽取静脉血5ml，于-20℃的冰箱中保存，样本收集完成后统一检测，采用cnhas601电化学发光免疫分析仪及配套试剂盒（购自德国罗氏公司），检测步骤按仪器及试剂盒使用说明书进行，其正常值参考区间为CEA（0～5U/ml），CAl53（0.01～25U/ml），CY-FRA21-I（0.1～3.3U/ml），CAl25（0.01～35U/ml），CAl9-9（0.01～37U/ml），NSE（0～25U/ml），阳性为超出正常值范围。
1.4统计分析
采用SPSS19.0对收集的数据进行分析，计量资料采用t检验或Knuskal-Wallis检验，灵敏度=真阳性例数，（真阳性例数+假阴性例数）×100%；特异度=真阴性例数，（真阴性人数+假阳性人数×100%；约登指数（Youden’s index，Ⅵ）=（灵敏度+特异度）-1。指数越大提示筛查实验的效果越好。
2、结果
2.1各组肿瘤标志物检测结果比较肺癌组的各肿瘤标志物水平明显高于健康组和良性组，差异有统计学意义（P<0.01），而肿瘤标志物水平在良性组与健康组间差异不明显（P>0.05）。见表1。
2.2肿瘤标志物各类型肺癌中的灵敏度比较CAl25在鳞癌组灵敏度最高，CEA、CAl9-9、CYFRA21-1在腺癌组灵敏度高，NSE在小细胞肺癌组灵敏度最高，见表2。
2.3肿瘤标志物联合检测比较结果显示，通过联合检测，四种组合对腺癌的灵敏度均达到85%以上，其中CAl25、CYFRA21-1及CEA联合检测在各类型中灵敏度均较高，分别为76.92%、98.24%、75.86%。见表3。 2.4肺癌组中单个标志物及不同标志物组合比较结果显示，CA125+CYFRA21-1+CEA在肺癌诊断的灵敏度最高，CAl53灵敏度最低，分别为64.29%、8.04%；CAl53及CAl99的特异度最高，为98.21%；CYFRA21-1+CEA的YI最高，为0.4196。见表4。
3、讨论
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，每年约有130万的新发病例，其中我国恶性肿瘤中肺癌占据首位，达22.7%。肺癌早期筛查及诊断较困难，多数患者在就诊时其病情已发展为无法手术或治愈状态，疗效较差。因此，及早对肺癌高危人群进行筛查和诊断对其疾病的预后起着十分重要的作用。肿瘤标志物是肿瘤生长过程中产生的特异性物质，或是癌细胞刺激机体正常细胞过度表达的细胞成分。研究表明，早期的肿瘤标志物检测能够反映肿瘤的生长情况，具有一定的肺癌预测价值。而单个标志物检测的特异性、敏感性等较差，因此多采用联合检测的方式以提高肺癌诊断价值。
目前肿瘤标志物CEA、CAl25、NSE在肺癌的临床诊断应用较广。其中CEA可用于多种类型肿瘤的诊断，在成人血液中含量极少，研究显示，血液中CEA浓度水平与癌细胞数量密切相关。Grunner等经Mete分析认为，血清CEA水平可作为非小细胞肺癌复发和死亡风险的独立预测因素。Toffalofio等研究显示，非小细胞肺癌患者术后血清CEA水平与其预后存在相关性。此外，由于CEA在上皮组织中分布浓度广泛，其不仅在肺部肿瘤患者血清中含量較高，且不同病理类型敏感性不同。研究表明，CEA诊断肺癌的灵敏度为35%～77%。本次研究中CEA在鳞癌、腺癌及小细胞肺癌中的灵敏度为23.07%、49.12%、37.93%，CEA单个诊断肺癌的敏感性为39.29%，与文献研究较一致。
CAl25是一种广谱肿瘤标志物，主要用于子宫内膜癌、上皮性卵巢癌等妇科肿瘤的诊断。研究显示，肺癌患者血清CA125水平与组织病理分期存在正相关性，多在非小细胞肺癌晚期患者升高，其中肺腺癌患者增高明显。本次研究显示，CAl25水平在鳞癌、腺癌中的灵敏度为46.15%、43.86%，且在鳞癌中灵敏度高于其他肿瘤标志物，提示CA125在非小细胞肺癌中具有良好的诊断价值。与Hogdall等研究较一致。NSE是一种存在于神经元和神经内分泌细胞中的酸性蛋白酶，为小细胞肺癌、神经母细胞瘤等神经内分泌肿瘤的特异性标志。研究表明，血清NSE水平对小细胞肺癌的诊断、疗效、预后的评估均有一定参考价值。本研究中，NSE在小细胞肺癌中灵敏度为31.03%，肺癌检测特异性达89.28%，与相关文献研究较一致。
CA19-9是低聚糖类肿瘤相关抗原，在多数胰腺癌患者血清中明显增高，胰腺癌和结、直肠癌的标志物。本研究结果中，CAl9-9在肺癌组血清浓度水平明显较其他组高，但在鳞癌、腺癌及小细胞癌中的敏感度均较低，肺癌诊断中的Ⅵ值仅0.0982，但特异度达98.21%，提示CAl9-9在肺癌诊断中的有一定参考价值。CYFRA21-1为细胞角蛋白-19的片段，在上皮起源的细胞及肿瘤细胞中较为常见，对非小细胞性肺癌具有较高敏感性，其中肺鳞癌特异度高。本次研究显示，CYFRA21-1在在腺癌中的敏感度最高为50.88%，且高于其他肿瘤标志物，肺癌诊断的特异性较高，达85.71%，与上述文献基本相符。而CAl53是乳腺癌的最重要的特异性标志物，表达水平与治疗效果密切相关。本次研究中CA153在鳞癌、腺癌及小细胞肺癌中灵敏度均较低，而对肺癌特异度达98.21%，提示CAl53在肺癌诊断时具有一定参考价值。
此外，本研究中联合检测显示，CAl25+CYFRA21-1+CEA的肺癌检测灵敏度和特异度均提高明显，分别为64.29%、70.53%，且对肺腺癌的灵敏度达98.24%，提示CAl25+CYFRA21-1+CEA的联合检测可作为肺癌高危人群或体检筛查的有效指标。此外，CYFRA21-1+CEA的灵敏度为57.14%，Yl较其他检测指标高，提示CYFRA21-1+CEA也可作为肺癌筛查的一项参考手段。
综上所言，肿瘤标志物检测对于肺癌的早期筛查、诊断具有重要意义，其中CEA作为单个指标对肺癌的灵敏度最高，具有较高的参考价值，CAl25+CYFRA21-1+CEA指标联合检测能够有效提高肺癌检测的敏感度，可作为肺癌高危人群或体检筛查的有效指标。