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摘 要：目的：研究苯磺酸氨氯地平分散片的制备技术，并建立其溶出度质量的测定方法和策略。方法：采用正交实验的方法，选用羧甲基淀粉钠和微晶纤维素为崩解剂，其崩解剂采用内加和外加相结合的方法来制成磺酸氨氯地平分散片，并采用紫外线来进行其溶出度的测定。结果：磺酸氨氯地平分散片的制作工艺简单方便，并且其质量高，有较好的稳定性，监测方案可行。结论：磺酸氨氯地平分散片的制剂合理，制备工艺简单，质量可控。
关键词：苯磺酸氨氯地平；分散片；正交设计；溶出度；紫外分光光度法
苯磺酸氨氯地平是现阶段临床应用最广泛的药物，用于高血压、心绞痛等疾病的治疗，其具有降压的效果，不良反应少，使用方便，是高血压一线治疗长期使用的药物。苯磺酸氨氯地平每天只要服用一次就能保持24小时的血药浓度，即使偶尔出现漏服等情况，在24小时之内也能有效的控制血压，维持血压的稳定，较少血压波动。并且，其降压的作用平稳，其要效能够保持到第二天，能够减少心脑血管疾病兵法的机率。与此同时，苯磺酸氨氯地平还有扩张动脉，保证血液的持续供应等情况，多以对冠心病的高血压患者作用尤为显著。同时，苯磺酸氨氯地平的不良反应少，不会出现心跳加快等不适的反应，是现阶段国内外临床应用的主要药物，并得到了大力的推广和使用。
1 资料与方法
1.1 材料与仪器。苯磺酸氨氯地平（宁波大红鹰药业股份有限公司），交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP），低取代羟丙基纤维素（L-HPC），聚维酮（PVP），微晶纤维素（MCCPH101），硬脂酸镁（MS），乳糖，以上均为山东聊城阿华制药有限公司出品。羧甲基淀粉钠（CMS-Na），浙江湖州食品化工联合公司），磷酸氢钙（连云港市德邦精细化工有限公司）。其他辅料均为药用规格，试剂为分析纯。单冲型压片机（国药龙立科技有限公司），药物溶出度测定仪（RC3B，天津大学无线电厂），崩解时限测定仪（ZBS6G，天津大学无线电厂），754紫外分光光度计（上海光谱仪器有限公司）。
1.2 处方。苯磺酸氨氯地平13.89g、磷酸氢钙85g，羧甲基淀粉钠60g、微晶纤维素240g、硬脂酸镁5g、2%聚维酮水溶液适量，制成1000片。
1.3 制备工艺。将主药与各辅料研细，过100目筛，按处方量称取苯磺酸氨氯地平、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠（内加部分）、微晶纤维素按等量递增法混合均匀，过60目筛，加入2%聚维酮水溶液制软材，过40目筛，制粒，50℃烘干，过筛整粒。同时加入羧甲基淀粉钠（外加部分）、硬脂酸镁混匀后，压片即得。
1.4 填充剂和崩解剂的选择。分别取乳糖、MCC，CMS-Na、L-HPC、PVPP作辅料，其他因素不变，压片，测定崩解时间，结果（见表1）。由表1可知，在其他因素一定的条件下，崩解效果以填充剂选用微晶纤维素、崩解剂选用CMS-Na为最优。初步选择微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮作为基本处方进行优化。辅料磷酸氢钙用量为8.5g，辅料硬脂酸镁用量为0.5g。
1.5 正交设计筛选处方工艺。根据填充剂和崩解剂的选择的预实验结果，影响苯磺酸氨氯地平分散片质量的主要因素是崩解剂羧甲基淀粉钠（A）、填充剂微晶纤维素（B），粘合剂聚维酮浓度（C）。采用正交设计法设计成三因素三水平实验，以筛选最佳处方。见表1。
2 结果
2.1 正交实验结果由表2可知，对分散片崩解的影响因素A>C>B。经正交实验并结合实践经验，最终确定优选处方的辅料比例为A2B2C2。按此比例制粒压片，测定崩解时间、混悬性；崩解时间为（34.8±2.9）s（n=6）；分散均匀度合格、混悬性良好，能全部通过二号筛，符合中国药典（2005年版）分散片项下的要求，提示所筛选的苯磺酸氨氯地平分散片处方较为合理。
2.2 分散均匀性。取处方制得的分散片，按2005版中国药典所述方法操作，分散片在3min内全部崩解，并通过2号筛，符合药典要求。
2.3 溶出度比较。取同一批号样品6片，定时取样测定溶出度，取平均值，绘制溶出曲线，测定4批样品的溶出度基本一致。
3 讨论
磷酸氢钙作为一种填充式的药剂，在进行处方的配置时能够起到稳定药剂的作用，在国外的相同产品的厨房中也加入了一定剂量的磷酸氢钙，来保持药品的稳定和有效性。微晶纤维素的化学成分稳定，其余水不相容并且遇水会产生膨胀的现象，且能够快速的崩解形成均匀的粘性混悬剂，其崩解后的颗粒较细，能够满足分散片的对颗粒大小的要求，所以选择微晶纤维素作为填充剂是不可避免的选择。
在分散片的制作过程中，最关键的步骤就是崩解剂的性能和加入的方法。崩解剂越满足其苯磺酸氨氯地平分散片的制作要求，那么分散片的质量就越高，稳定性就越强，药性就越好。同时，崩解剂的加入时间和方法也对分散片的制作产生重药的影响，如果其加入的方法不正确，那么会直接影响分散片中的制作，甚至更严重来讲影响分散片的质量，近而不利于临床的使用，危害病人的身体健康，有孙医院的声誉。一般来讲，分散片中的崩解剂的加入量要比其他药片的量多很多，并且其混合使用要比单独使用效果更好。同时，采用内加和外界的方法效果最佳，既能保证分散片的崩解，保证其粘性，又有利于崩解后其颗粒满足分散片的要求，促进其进一步的分散。由于药品的实验者多为身体健康的年轻男性，但是病人且只要以年老体弱者居多。出于实施和人道主义方面，并不适合用年来体弱者进行药品的实验，因此，在进行實验时，应该谨慎的考虑，通过对体外的溶出度的严格的实验来推断其在老年病人使用情况和药剂的使用量，近而提高药品的质量和内在的品质。
本处方采用的是国内的药品材料，制作的工艺简单。通过对苯磺酸左旋氨氯地平片研制和控制不仅提高了药品的内在品质，使其更有效的应用于临床医学当中，有效的缓解了高血压、冠心病等病情，更能有效的抑制相关疾病的产生，保证了病人的身体健康，提高了病人的生命体特征。同时病人在治疗的过程中，没有感受到巨大的痛苦，使其在宽松舒适的情况下进行治疗，这样不仅有利于病人的身心健康，更有利于病人病情的稳定和恢复。因此，苯磺酸氨氯地平分散片的研究和制备，需要继续的推进，并且对其进行药效的创新使其能够应用到更广泛的病情当中。
参考文献
[1]苯磺酸左旋氨氯地平临床应用专家共识[J].中华内科杂志，2010，49（11）：487-489.
[2]朱建坤.苯磺酸左旋氨氯地平原料药与片剂制备[D].山东大学，2010.
[3]马丽，王从品，朱星光，等.苯磺酸左旋氨氯地平口崩片的制备及质量控制[J].中国医药工业杂志，2009，40（7）：502-503，516.
[4]肖华，王颖.苯磺酸氨氯地平片的制备工艺与质量标准研究[J].药物研究，2007，16（4）：31-32.
关键词：苯磺酸氨氯地平；分散片；正交设计；溶出度；紫外分光光度法
苯磺酸氨氯地平是现阶段临床应用最广泛的药物，用于高血压、心绞痛等疾病的治疗，其具有降压的效果，不良反应少，使用方便，是高血压一线治疗长期使用的药物。苯磺酸氨氯地平每天只要服用一次就能保持24小时的血药浓度，即使偶尔出现漏服等情况，在24小时之内也能有效的控制血压，维持血压的稳定，较少血压波动。并且，其降压的作用平稳，其要效能够保持到第二天，能够减少心脑血管疾病兵法的机率。与此同时，苯磺酸氨氯地平还有扩张动脉，保证血液的持续供应等情况，多以对冠心病的高血压患者作用尤为显著。同时，苯磺酸氨氯地平的不良反应少，不会出现心跳加快等不适的反应，是现阶段国内外临床应用的主要药物，并得到了大力的推广和使用。
1 资料与方法
1.1 材料与仪器。苯磺酸氨氯地平（宁波大红鹰药业股份有限公司），交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP），低取代羟丙基纤维素（L-HPC），聚维酮（PVP），微晶纤维素（MCCPH101），硬脂酸镁（MS），乳糖，以上均为山东聊城阿华制药有限公司出品。羧甲基淀粉钠（CMS-Na），浙江湖州食品化工联合公司），磷酸氢钙（连云港市德邦精细化工有限公司）。其他辅料均为药用规格，试剂为分析纯。单冲型压片机（国药龙立科技有限公司），药物溶出度测定仪（RC3B，天津大学无线电厂），崩解时限测定仪（ZBS6G，天津大学无线电厂），754紫外分光光度计（上海光谱仪器有限公司）。
1.2 处方。苯磺酸氨氯地平13.89g、磷酸氢钙85g，羧甲基淀粉钠60g、微晶纤维素240g、硬脂酸镁5g、2%聚维酮水溶液适量，制成1000片。
1.3 制备工艺。将主药与各辅料研细，过100目筛，按处方量称取苯磺酸氨氯地平、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠（内加部分）、微晶纤维素按等量递增法混合均匀，过60目筛，加入2%聚维酮水溶液制软材，过40目筛，制粒，50℃烘干，过筛整粒。同时加入羧甲基淀粉钠（外加部分）、硬脂酸镁混匀后，压片即得。
1.4 填充剂和崩解剂的选择。分别取乳糖、MCC，CMS-Na、L-HPC、PVPP作辅料，其他因素不变，压片，测定崩解时间，结果（见表1）。由表1可知，在其他因素一定的条件下，崩解效果以填充剂选用微晶纤维素、崩解剂选用CMS-Na为最优。初步选择微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮作为基本处方进行优化。辅料磷酸氢钙用量为8.5g，辅料硬脂酸镁用量为0.5g。
1.5 正交设计筛选处方工艺。根据填充剂和崩解剂的选择的预实验结果，影响苯磺酸氨氯地平分散片质量的主要因素是崩解剂羧甲基淀粉钠（A）、填充剂微晶纤维素（B），粘合剂聚维酮浓度（C）。采用正交设计法设计成三因素三水平实验，以筛选最佳处方。见表1。
2 结果
2.1 正交实验结果由表2可知，对分散片崩解的影响因素A>C>B。经正交实验并结合实践经验，最终确定优选处方的辅料比例为A2B2C2。按此比例制粒压片，测定崩解时间、混悬性；崩解时间为（34.8±2.9）s（n=6）；分散均匀度合格、混悬性良好，能全部通过二号筛，符合中国药典（2005年版）分散片项下的要求，提示所筛选的苯磺酸氨氯地平分散片处方较为合理。
2.2 分散均匀性。取处方制得的分散片，按2005版中国药典所述方法操作，分散片在3min内全部崩解，并通过2号筛，符合药典要求。
2.3 溶出度比较。取同一批号样品6片，定时取样测定溶出度，取平均值，绘制溶出曲线，测定4批样品的溶出度基本一致。
3 讨论
磷酸氢钙作为一种填充式的药剂，在进行处方的配置时能够起到稳定药剂的作用，在国外的相同产品的厨房中也加入了一定剂量的磷酸氢钙，来保持药品的稳定和有效性。微晶纤维素的化学成分稳定，其余水不相容并且遇水会产生膨胀的现象，且能够快速的崩解形成均匀的粘性混悬剂，其崩解后的颗粒较细，能够满足分散片的对颗粒大小的要求，所以选择微晶纤维素作为填充剂是不可避免的选择。
在分散片的制作过程中，最关键的步骤就是崩解剂的性能和加入的方法。崩解剂越满足其苯磺酸氨氯地平分散片的制作要求，那么分散片的质量就越高，稳定性就越强，药性就越好。同时，崩解剂的加入时间和方法也对分散片的制作产生重药的影响，如果其加入的方法不正确，那么会直接影响分散片中的制作，甚至更严重来讲影响分散片的质量，近而不利于临床的使用，危害病人的身体健康，有孙医院的声誉。一般来讲，分散片中的崩解剂的加入量要比其他药片的量多很多，并且其混合使用要比单独使用效果更好。同时，采用内加和外界的方法效果最佳，既能保证分散片的崩解，保证其粘性，又有利于崩解后其颗粒满足分散片的要求，促进其进一步的分散。由于药品的实验者多为身体健康的年轻男性，但是病人且只要以年老体弱者居多。出于实施和人道主义方面，并不适合用年来体弱者进行药品的实验，因此，在进行實验时，应该谨慎的考虑，通过对体外的溶出度的严格的实验来推断其在老年病人使用情况和药剂的使用量，近而提高药品的质量和内在的品质。
本处方采用的是国内的药品材料，制作的工艺简单。通过对苯磺酸左旋氨氯地平片研制和控制不仅提高了药品的内在品质，使其更有效的应用于临床医学当中，有效的缓解了高血压、冠心病等病情，更能有效的抑制相关疾病的产生，保证了病人的身体健康，提高了病人的生命体特征。同时病人在治疗的过程中，没有感受到巨大的痛苦，使其在宽松舒适的情况下进行治疗，这样不仅有利于病人的身心健康，更有利于病人病情的稳定和恢复。因此，苯磺酸氨氯地平分散片的研究和制备，需要继续的推进，并且对其进行药效的创新使其能够应用到更广泛的病情当中。
参考文献
[1]苯磺酸左旋氨氯地平临床应用专家共识[J].中华内科杂志，2010，49（11）：487-489.
[2]朱建坤.苯磺酸左旋氨氯地平原料药与片剂制备[D].山东大学，2010.
[3]马丽，王从品，朱星光，等.苯磺酸左旋氨氯地平口崩片的制备及质量控制[J].中国医药工业杂志，2009，40（7）：502-503，516.
[4]肖华，王颖.苯磺酸氨氯地平片的制备工艺与质量标准研究[J].药物研究，2007，16（4）：31-32.