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摘要：本文利用氨基磺酸、苯酚、乙醛酸合成得到的对羟基苯甘氨酸的方法进行了研究，利用液相跟踪了反应过程，分析了反应的优缺点，以期对合成技术提供一点借鉴和参考。
关键词：D， L-对羟基苯甘氨酸；乙醛酸；氨基磺酸；高效液相色谱
Study on synthesis of D， L-p-hydroxyphenylglycine
Abstract： The methed for synthesizing D，L-p-hydroxyphenylgly -cine employing aminosulfonic acid，phenol and glyoxylic acid is investigated. The course of reaction was characterization by liquid phase.The advantages and disadvantages of reactionwere analyzed， and several opinions forthe technology were put forward to provide some learning and reference.
Key words：D，L-p-hydroxyphenylglycine；glyoxylic acid； aminosulfonic acid；high performance liquid chromatograph
中图分类号：G633.41 文献标识码：A 文章编号：1671-864X（2015）04-0027-02
D， L-对羟基苯甘氨酸拆分得到的左旋对羟基苯甘氨酸是合成广谱抗生素阿莫西林、头孢羟氨苄、头孢哌酮、头孢罗奇及头孢羟胺唑等的重要原料[1-3]。关于对羟基苯甘氨酸的合成方法有很多，如Strecker氨基酸合成法[4-5]、对羟基扁桃酸氨解法[6-7]、对羟基苯海因酶解法[8-9]、以及一锅法[10-13]等。目前国内对羟基苯甘氨酸的合成方法主要为一锅法和对羟基苯海因酶解法为主，这两种方法各有利弊，以苯酚、乙醛酸和氨基磺酸为原料，采用一锅法合成得到对羟基苯甘氨酸，由于选择性低，导致大量的邻位产物生成，难以实现收率的提高。本实验通过高效液相色谱对反应过程进行了跟踪，并且对邻对位在体系中的比例关系进行了分析，最后确定了采用一锅法生产对羟基苯甘氨酸最合适的大生产工艺条件。
一、反应原理及方程式
从上面的反应方程式可知，由于苯酚的邻对位活性比较高，必然有副产物邻羟基苯甘氨酸生成。
二、实验部分
（一）试验仪器。单口烧瓶（500毫升）、水浴锅、机械搅拌、温度计、滴液漏斗、岛津LC-20AT SPD-20AT高效液相色谱等
（二）实验原料。
苯酚、氨基磺酸、氨水、乙醛酸（40%）等
三、实验步骤
40度下在反应瓶中加入20克苯酚，搅拌状态下加入50克的水，同时投入25克氨基磺酸，40克乙醛酸（40%）。根据液相跟踪，反应2小时，中间体和产物的体系浓度大约为14%左右，4小时后，体系二者浓度达到17.8%左右，此时升高温度到70度，加速中间体水解为对羟基苯甘氨酸。停止反应，降温。调节体系PH值到4.1，搅拌抽滤。用2*25ml水洗涤。
四、结果与讨论
（一）反应速度的影响。
通过液相对反应过程进行跟踪，该反应速度很快，首先生成中间体（N-磺酸基对羟基苯甘氨酸），随着反应的进行，中间体慢慢水解为产物对羟基苯甘氨酸。该反应中液相显示主要副产物为邻羟基苯甘氨酸（S对：S邻=4：1）。
（二）低温40度对反应的影响。在温度40度反应过程中，反应3到4小时浓度就基本上不变，绝大部分都转变为中间体，（中间体的生成速度远远大于水解速度）。
（三）高温对水解的影响。在温度70度反应过程中，此阶段下主要为中间体向产物转变的过程。液相显示当温度3小时左右时，无中间产物，继续高温，体系中对羟基苯甘氨酸的浓度基本不变，因此，高温时间应以浓度不变为终止时间。
（四）液相谱图。液相显示反应过程中的谱图，谱图1中3.94分钟的峰为中间体和产物，5.05分钟的峰为邻羟基苯甘氨酸，6.09为邻羟基苯甘氨酸的中间体。谱图2为高温结束后的液相谱图，从图中可以发现中间体完全转变为产物。（图1、图2略）
从图表可以看出，该反应的反应速度很快，大约三小时左右反应的转化率可以达到58%左右。随着反应的进行，反应速度非常缓慢，由于磺酸根在低温条件下水解速度远远低于高温的水解速度，此时一边反应，一边水解，因此，反应浓度不会大幅度的提高。此时提高反应温度，加快反应的水解进程，使中间体转化为对羟基苯甘氨酸然后调节PH值，抽滤，干燥。因此，采用一锅法生产对羟基苯甘氨酸时，低温40度反应2小时，高温70度1小时即可，这样既提高了效率，又节省了能源。
参考文献：
[1]蔡杨君，许文松. DL-对羟基苯甘氨酸的不对称研究[J].化学反应工程与工艺，2003，（1）： 69-73.
[2]陶影.阿莫西林中间体对羟基苯甘氨酸合成方法的研究进展[J].化工中间体，2007，（11）： 20-23.
[3]蔡照勝，李国云.D-对羟基苯甘氨酸的开发应用[J].化工科技市场，2002，25（11）：23.
[4]Degner D，Pander H J， Siegel H. 4-Tert-butoxyphenylglycine nitrile and methods for D（-）andL（+）-4-hydrophenylglycine[P].DE： 3002543， 1981-06-30.
[5]孙华林.D-对羟基苯甘氨酸的制备及开发前景[J].云南化工，2001，28（2）：41-42.
[6]志刚.对羟基苯甘氨酸的生产、拆分与市场[J].医药中间体及其化工原料，2004，（1）：13-15.
[7]周华，孟祥军，姚家元等.对羟基苯甘氨酸的合成[J].中国医药工业杂志，1998，29（11）：519-520.
[8]王汝龙，原正平.化工产品手册-药物（第三版）[M].北京：化工工业出版社，1998.
作者简介：刘文亮（1979.6-），男，毕业于河北经贸大学，工商管理专业，现就职于河北远大动物药业有限公司，从事技术管理工作。
关键词：D， L-对羟基苯甘氨酸；乙醛酸；氨基磺酸；高效液相色谱
Study on synthesis of D， L-p-hydroxyphenylglycine
Abstract： The methed for synthesizing D，L-p-hydroxyphenylgly -cine employing aminosulfonic acid，phenol and glyoxylic acid is investigated. The course of reaction was characterization by liquid phase.The advantages and disadvantages of reactionwere analyzed， and several opinions forthe technology were put forward to provide some learning and reference.
Key words：D，L-p-hydroxyphenylglycine；glyoxylic acid； aminosulfonic acid；high performance liquid chromatograph
中图分类号：G633.41 文献标识码：A 文章编号：1671-864X（2015）04-0027-02
D， L-对羟基苯甘氨酸拆分得到的左旋对羟基苯甘氨酸是合成广谱抗生素阿莫西林、头孢羟氨苄、头孢哌酮、头孢罗奇及头孢羟胺唑等的重要原料[1-3]。关于对羟基苯甘氨酸的合成方法有很多，如Strecker氨基酸合成法[4-5]、对羟基扁桃酸氨解法[6-7]、对羟基苯海因酶解法[8-9]、以及一锅法[10-13]等。目前国内对羟基苯甘氨酸的合成方法主要为一锅法和对羟基苯海因酶解法为主，这两种方法各有利弊，以苯酚、乙醛酸和氨基磺酸为原料，采用一锅法合成得到对羟基苯甘氨酸，由于选择性低，导致大量的邻位产物生成，难以实现收率的提高。本实验通过高效液相色谱对反应过程进行了跟踪，并且对邻对位在体系中的比例关系进行了分析，最后确定了采用一锅法生产对羟基苯甘氨酸最合适的大生产工艺条件。
一、反应原理及方程式
从上面的反应方程式可知，由于苯酚的邻对位活性比较高，必然有副产物邻羟基苯甘氨酸生成。
二、实验部分
（一）试验仪器。单口烧瓶（500毫升）、水浴锅、机械搅拌、温度计、滴液漏斗、岛津LC-20AT SPD-20AT高效液相色谱等
（二）实验原料。
苯酚、氨基磺酸、氨水、乙醛酸（40%）等
三、实验步骤
40度下在反应瓶中加入20克苯酚，搅拌状态下加入50克的水，同时投入25克氨基磺酸，40克乙醛酸（40%）。根据液相跟踪，反应2小时，中间体和产物的体系浓度大约为14%左右，4小时后，体系二者浓度达到17.8%左右，此时升高温度到70度，加速中间体水解为对羟基苯甘氨酸。停止反应，降温。调节体系PH值到4.1，搅拌抽滤。用2*25ml水洗涤。
四、结果与讨论
（一）反应速度的影响。
通过液相对反应过程进行跟踪，该反应速度很快，首先生成中间体（N-磺酸基对羟基苯甘氨酸），随着反应的进行，中间体慢慢水解为产物对羟基苯甘氨酸。该反应中液相显示主要副产物为邻羟基苯甘氨酸（S对：S邻=4：1）。
（二）低温40度对反应的影响。在温度40度反应过程中，反应3到4小时浓度就基本上不变，绝大部分都转变为中间体，（中间体的生成速度远远大于水解速度）。
（三）高温对水解的影响。在温度70度反应过程中，此阶段下主要为中间体向产物转变的过程。液相显示当温度3小时左右时，无中间产物，继续高温，体系中对羟基苯甘氨酸的浓度基本不变，因此，高温时间应以浓度不变为终止时间。
（四）液相谱图。液相显示反应过程中的谱图，谱图1中3.94分钟的峰为中间体和产物，5.05分钟的峰为邻羟基苯甘氨酸，6.09为邻羟基苯甘氨酸的中间体。谱图2为高温结束后的液相谱图，从图中可以发现中间体完全转变为产物。（图1、图2略）
从图表可以看出，该反应的反应速度很快，大约三小时左右反应的转化率可以达到58%左右。随着反应的进行，反应速度非常缓慢，由于磺酸根在低温条件下水解速度远远低于高温的水解速度，此时一边反应，一边水解，因此，反应浓度不会大幅度的提高。此时提高反应温度，加快反应的水解进程，使中间体转化为对羟基苯甘氨酸然后调节PH值，抽滤，干燥。因此，采用一锅法生产对羟基苯甘氨酸时，低温40度反应2小时，高温70度1小时即可，这样既提高了效率，又节省了能源。
参考文献：
[1]蔡杨君，许文松. DL-对羟基苯甘氨酸的不对称研究[J].化学反应工程与工艺，2003，（1）： 69-73.
[2]陶影.阿莫西林中间体对羟基苯甘氨酸合成方法的研究进展[J].化工中间体，2007，（11）： 20-23.
[3]蔡照勝，李国云.D-对羟基苯甘氨酸的开发应用[J].化工科技市场，2002，25（11）：23.
[4]Degner D，Pander H J， Siegel H. 4-Tert-butoxyphenylglycine nitrile and methods for D（-）andL（+）-4-hydrophenylglycine[P].DE： 3002543， 1981-06-30.
[5]孙华林.D-对羟基苯甘氨酸的制备及开发前景[J].云南化工，2001，28（2）：41-42.
[6]志刚.对羟基苯甘氨酸的生产、拆分与市场[J].医药中间体及其化工原料，2004，（1）：13-15.
[7]周华，孟祥军，姚家元等.对羟基苯甘氨酸的合成[J].中国医药工业杂志，1998，29（11）：519-520.
[8]王汝龙，原正平.化工产品手册-药物（第三版）[M].北京：化工工业出版社，1998.
作者简介：刘文亮（1979.6-），男，毕业于河北经贸大学，工商管理专业，现就职于河北远大动物药业有限公司，从事技术管理工作。