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[摘要] 目的 探讨早发型重度子痫前期（EOSP）患者血清高密度脂蛋白（HDL）和尿酸（UA）水平的变化及其与围产儿预后的关系。 方法 选择48例EOSP患者作为观察组，另选择同期在我院行产前检查的健康孕妇41例作为对照组。分别采血检测HDL、UA、尿素氮（BUN）和肌酐（Scr）水平，并观察两组围产儿的预后。 结果 观察组血清HDL、UA、BUN和Scr水平均显著高于对照组（P<0.01）。观察组的新生儿体重明显低于对照组（P<0.01），而早产、胎儿窘迫的发生率及围产儿死亡率则明显高于对照组（P<0.05）。 结论 EOSP患者血清HDL、UA水平升高与EOSP的发病及围产儿的不良预后有关。
[关键词] 早发型重度子痫前期；高密度脂蛋白；尿酸；围产儿
[中图分类号] R714.24 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）14-59-03
Changes of serum high density lipoprotein and uric acid levels in patients with early onset severe preeclampsia and its clinical significance
YANG Ping HE Xia
Department of Obstetrics and Gynecology， Baiyun District Hospital of traditional Chinese Medicine， Guangdong， Guangzhou 510470， China
[Abstract] Objective To explore the changes of serum high density lipoprotein and uric acid levels in patients with early onset severe preeclampsia and its relation with perinatal prognosis. Methods 48 patients with EOSP were selected as observation group. In addition， 41 healthy pregnant women who underwent prenatal care in our hospital during the same period were selected as control group. HDL， UA， urea nitrogen （BUN） and creatinine （Scr） levels were measured by blood sampling. Prognosis of two groups of perinatal children was observed. Results The serum levels of HDL， UA， BUN and Scr in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.01）. The neonatal weight of the observation group was lower than that of the control group （P<0.01）. The incidence of premature birth， fetal distress and perinatal mortality were higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion Elevated levels of serum HDL and EOSP in patients with UA are associated with the incidence of EOSP and the adverse prognosis of perinatal infants.
[Key words] Early onset severe pre eclampsia； High-density lipoprotein； Uric acid； Perinatal
妊娠期高血壓疾病（HDCP）是妊娠期特发疾病，子痫前期为其常见类型，是导致孕产妇及围产儿死亡的原因之一。早发型重度子痫前期（early onset severe preeclampsia，EOSP）是指在34孕周前发病的重度子痫前期，具有发病早、进展快、复发风险高、易出现多器官功能障碍等特点，受到临床医生的广泛关注。高密度脂蛋白（HDL）为一复杂的多功能蛋白复合体，已成为参与免疫反应的主要蛋白[1]。近年来的研究表明[2]，HDL 与EOSP的发病有着密切关系。尿酸（UA）为嘌呤代谢的终产物，其与子痫前期的关系也日益受到重视[3]。本研究对EOSP患者联合检测血清HDL和UA，并观察围产
儿的结局，探讨血清HDL和UA水平与围产儿预后的关系，为临床诊治提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择2014年1月～2017年2月间白云区中医医院妇产科收治的48例EOSP患者作为观察组，均符合重度子痫前期的临床诊断标准[4]。平均年龄（27.9±4.8）岁，平均孕周（26.7 ±4.6）周；均为自然受孕，其中初次妊娠34例，第2次妊娠14例，有EOSP既往史者10例。另选择同期在我院行产前检查的健康孕妇41例作为对照组，平均（27.3±4.5）岁，平均孕周（25.8±4.4）周，也均为自然受孕，其中初次妊娠31例，第2次妊娠10例。 所有入选对象均无高血压、糖尿病、乙型肝炎、甲状腺功能减退症等疾患史。两组孕妇均为单胎妊娠，两组间年龄、孕周及孕次等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），具可比性。本研究经广州市白云区中医院医学伦理委员会批准，入组患者均签署知情同意书。
1.2 检测方法
入选对象均于清晨抽取空腹静脉血5mL，经3000 r/min离心10min，提取血清后立即检测。检测方法：血清HDL采用沉淀法，血清UA采用氧化酶法，血尿素氮（BUN）测定采用谷氨酸脱氢酶法，血肌酐（Scr）测定采用碱性苦味酸法。检测用仪器为日立7600全自动生化分析仪。
1.3 统计学处理
采用SPSS19.0进行统计学分析。计量资料以（）表示，组间比较采用t检验，率（%）的比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 两组血清HDL、UA、BUN和Scr水平比较
观察组血清HDL、UA、BUN和Scr水平均显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.01），见表1。
2.2 两组围产儿的预后比较
观察组的新生儿体重明显低于对照组（P<0.01），而早产、胎儿窘迫的发生率及围产儿死亡率则明显高于对照组（P<0.05），见表2。
3 讨论
妊娠期高血压疾病至今病因不明，免疫机制是其原因之一。妊娠被认为是成功的自然同种异体移植。胎儿在妊娠期内之所以不受排斥，是因为胎盘的免疫屏障作用、母体内免疫抑制细胞及免疫抑制物的作用。已有研究发现，子痫前期呈间接免疫，镜下显示胎盘母体面表现急性移植排斥，针对胎盘抗原形成的封闭抗体下降，使胎盘局部免疫反应与滋养细胞表达TCX抗原形成的保护作用减弱[5]。临床观察也发现，EOSP的许多症状体征也与自身免疫性疾病相同，例如，血小板减少、血栓形成、微血管病溶血，以及神经精神系统损伤等。近年来研究认为，抗心磷脂抗体（ACA）与子痫前期发病有关。国外研究在显示，在已确诊的抗磷脂综合征的患者中并发HDCP 的比率为51%，而HDCP患者檢出ACA的阳性率为12%～19%[6]。国内李园美等[7]研究也发现，EOSP患者ACA的阳性率高达37.8%[7]。说明EOSP与ACA及自身免疫密切相关，这进一步印证了自身免疫反应是EOSP发病的重要因素，也是导致患者病情重、预后差的主要原因。
动物实验及流行病学研究均表明，HDL与动脉粥样硬化及冠心病有密切关系（呈负相关），它可介导胆固醇的逆转运功能。国外研究表明，HDL抗动脉粥样硬化的另一机制是免疫抑制[8]。值得重视的是，除动脉粥样硬化外，在其他自身免疫疾病，如风湿性关节炎、强直性脊柱炎及系统性红斑狼疮等患者的血清中，也检测到HDL与apo-A1的水平降低[9]。Apo-A1是HDL的主要成分及发挥抑制免疫作用的重要载体蛋白，这提示HDL与免疫反应间有某种潜在的关系。HDL的功能包括促进胆固醇的转运和内皮修复、抑制血管炎症和免疫反应、以及抗血栓形成等[10]。免疫失衡状态及急慢性炎症均可损害其功能，使其转化为促炎因子而参与病理过程。李园美等研究表明[7]，HDL的功能异常可能与早期自然流产的发病有关。而李彩霞等研究显示[2]，HDL与EOSP的发病密切相关，功能异常的HDL在EOSP发病的恶性循环中可能起重要作用。
UA 是嘌呤核苷酸代谢的终产物，其作为一种强抗氧化剂，被认为是高血压的重要风险因素。近年来的研究表明[11-13]，血清UA 升高不仅是子痫前期发病的独立危险因素，而且UA 水平的高低与疾病的严重程度显著相关。高血清UA 水平在HDCP 发病中的作用有[14]：（1）UA的抗氧化特性可自由通过肾小球而由远端肾小管重吸收，导致血管内皮功能改变，促进胰岛素抵抗、系统性炎症反应及肾脏血管病变。（2）通过影响滋养细胞侵入及螺旋小动脉的生理性重铸，进一步诱发子痫前期。（3）加速血小板聚集，促进血压升高及血栓形成。UA 还可沉积于血管壁而直接损伤血管内皮。（4）UA 能诱导人滋养层细胞产生白细胞介素1β（IL-1β），刺激炎性因子表达，进而导致血管内皮功能障碍，诱发或加重子痫前期患者的病情。因此，Bainbridge 等[15]认为，UA 不仅可作为HDCP 的一种生物标记，更为重要的是，UA 可能是一个独立的因素直接导致了HDCP 的发生与发展。
本研究结果显示，观察组血清HDL、UA水平显著高于对照组，新生儿体重明显低于对照组，而早产、胎儿窘迫的发生率及围产儿死亡率则明显高于对照组。说明EOSP患者血清HDL、UA水平升高与EOSP的发病及围产儿的不良预后有关，联合检测两者水平对评价EOSP患者的病情严重程度及围产儿的预后有重要价值。
[参考文献]
[1] 王书飞，刘恒亮. 高密度脂蛋白在动脉粥样硬化患者免疫学的作用机制[J]. 中外医疗，2014，32（2）：192-193.
[2] 李彩霞，石学凤，马宏梅. 高密度脂蛋白在早发型重度子痫前期中的表达及临床意义[J]. 中国妇幼保健，2015，30（24）：4120-4121.
[3] 王莉平，丁丹丹，资捷，等. 妊娠期高血压疾病患者血Cys C、UA、BUN及Cr检测的临床应用[J]. 中国优生与遗传杂志，2015，23（4）：29-30.
[4] 苟文丽. 妊娠期高血压疾病[M].第1版. 北京：人民卫生出版社，2011：97-114.
[5] 乐杰. 妇产科学[M].第7版. 北京：人民卫生出版社，2009：92-99.
[6] August P.Obstetric nephrology：lupus and lupus nephritis in pregnancy[J]. Clin J Am Soc Nephrol， 2012， 7（12）： 2071-2072. [7] 李园美，董瑞峰. 早发型重度子痫前期患者血清高密度脂蛋白水平变化及其临床意义[J].中国实用妇科与产科杂志，2014，30（9）：722-724.
[8] Wilhelm AJ， Zabalawi M， Oven JS，et al. Apolipoprotein A-I modulates regulatory T cells in autoimmune LDLr -/- ApoA- I -/-mice[J]. J Biol Chem， 2010， 285（46）： 36158-36169.
[9] Kaji H.High-density lipoproteins and the immune system[J]. J lipids， 2013， 35（4）： 684-687.
[10] Monteucco F ，Favari E， Norata GD， et al. Impact of system inflammation and autoimmue disease on apoA-1 and HDL plasma levels and functions[J]. Handb Exp Pharmacol， 2015， 224（5）： 455-482.
[11] Parrish M. Maternal serum uric acid of > 6 mg/dL：threshold for increased maternal and perinatal risk in patients with severe/superimposed preeclampsia[J]. Am J Obstet Gynecol， 2009，201（6）：270-271.
[12] Wolak T，Sergienko R，Wiznitzer A，et al. High uric acid level during the first 20 weeks of pregnancy is associated with higher risk for gestational diabetes mellitus and mild preeclampsia[J]. Hypertens Pregnancy， 2012，31（3）：307-315.
[13] 吳娟，郑九生. 血清尿酸水平对预测子痫前期母儿预后的意义[J].实用临床医学，2007，8（9）：6-9.
[14] 陈继明，高红艳，汪云，等. 血清尿酸水平与妊娠期高血压疾病的关系[J].国际妇产科学杂志，2015，42（4）：365-368.
[15] Bainbridge SA，Roberts JM. Uric acid as a pathogenic factor inpreeclampsia[J]. Placenta， 2008， 29（Suppl A）：S67-S72.
（收稿日期：2017-04-07）
[关键词] 早发型重度子痫前期；高密度脂蛋白；尿酸；围产儿
[中图分类号] R714.24 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）14-59-03
Changes of serum high density lipoprotein and uric acid levels in patients with early onset severe preeclampsia and its clinical significance
YANG Ping HE Xia
Department of Obstetrics and Gynecology， Baiyun District Hospital of traditional Chinese Medicine， Guangdong， Guangzhou 510470， China
[Abstract] Objective To explore the changes of serum high density lipoprotein and uric acid levels in patients with early onset severe preeclampsia and its relation with perinatal prognosis. Methods 48 patients with EOSP were selected as observation group. In addition， 41 healthy pregnant women who underwent prenatal care in our hospital during the same period were selected as control group. HDL， UA， urea nitrogen （BUN） and creatinine （Scr） levels were measured by blood sampling. Prognosis of two groups of perinatal children was observed. Results The serum levels of HDL， UA， BUN and Scr in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.01）. The neonatal weight of the observation group was lower than that of the control group （P<0.01）. The incidence of premature birth， fetal distress and perinatal mortality were higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion Elevated levels of serum HDL and EOSP in patients with UA are associated with the incidence of EOSP and the adverse prognosis of perinatal infants.
[Key words] Early onset severe pre eclampsia； High-density lipoprotein； Uric acid； Perinatal
妊娠期高血壓疾病（HDCP）是妊娠期特发疾病，子痫前期为其常见类型，是导致孕产妇及围产儿死亡的原因之一。早发型重度子痫前期（early onset severe preeclampsia，EOSP）是指在34孕周前发病的重度子痫前期，具有发病早、进展快、复发风险高、易出现多器官功能障碍等特点，受到临床医生的广泛关注。高密度脂蛋白（HDL）为一复杂的多功能蛋白复合体，已成为参与免疫反应的主要蛋白[1]。近年来的研究表明[2]，HDL 与EOSP的发病有着密切关系。尿酸（UA）为嘌呤代谢的终产物，其与子痫前期的关系也日益受到重视[3]。本研究对EOSP患者联合检测血清HDL和UA，并观察围产
儿的结局，探讨血清HDL和UA水平与围产儿预后的关系，为临床诊治提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择2014年1月～2017年2月间白云区中医医院妇产科收治的48例EOSP患者作为观察组，均符合重度子痫前期的临床诊断标准[4]。平均年龄（27.9±4.8）岁，平均孕周（26.7 ±4.6）周；均为自然受孕，其中初次妊娠34例，第2次妊娠14例，有EOSP既往史者10例。另选择同期在我院行产前检查的健康孕妇41例作为对照组，平均（27.3±4.5）岁，平均孕周（25.8±4.4）周，也均为自然受孕，其中初次妊娠31例，第2次妊娠10例。 所有入选对象均无高血压、糖尿病、乙型肝炎、甲状腺功能减退症等疾患史。两组孕妇均为单胎妊娠，两组间年龄、孕周及孕次等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），具可比性。本研究经广州市白云区中医院医学伦理委员会批准，入组患者均签署知情同意书。
1.2 检测方法
入选对象均于清晨抽取空腹静脉血5mL，经3000 r/min离心10min，提取血清后立即检测。检测方法：血清HDL采用沉淀法，血清UA采用氧化酶法，血尿素氮（BUN）测定采用谷氨酸脱氢酶法，血肌酐（Scr）测定采用碱性苦味酸法。检测用仪器为日立7600全自动生化分析仪。
1.3 统计学处理
采用SPSS19.0进行统计学分析。计量资料以（）表示，组间比较采用t检验，率（%）的比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 两组血清HDL、UA、BUN和Scr水平比较
观察组血清HDL、UA、BUN和Scr水平均显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.01），见表1。
2.2 两组围产儿的预后比较
观察组的新生儿体重明显低于对照组（P<0.01），而早产、胎儿窘迫的发生率及围产儿死亡率则明显高于对照组（P<0.05），见表2。
3 讨论
妊娠期高血压疾病至今病因不明，免疫机制是其原因之一。妊娠被认为是成功的自然同种异体移植。胎儿在妊娠期内之所以不受排斥，是因为胎盘的免疫屏障作用、母体内免疫抑制细胞及免疫抑制物的作用。已有研究发现，子痫前期呈间接免疫，镜下显示胎盘母体面表现急性移植排斥，针对胎盘抗原形成的封闭抗体下降，使胎盘局部免疫反应与滋养细胞表达TCX抗原形成的保护作用减弱[5]。临床观察也发现，EOSP的许多症状体征也与自身免疫性疾病相同，例如，血小板减少、血栓形成、微血管病溶血，以及神经精神系统损伤等。近年来研究认为，抗心磷脂抗体（ACA）与子痫前期发病有关。国外研究在显示，在已确诊的抗磷脂综合征的患者中并发HDCP 的比率为51%，而HDCP患者檢出ACA的阳性率为12%～19%[6]。国内李园美等[7]研究也发现，EOSP患者ACA的阳性率高达37.8%[7]。说明EOSP与ACA及自身免疫密切相关，这进一步印证了自身免疫反应是EOSP发病的重要因素，也是导致患者病情重、预后差的主要原因。
动物实验及流行病学研究均表明，HDL与动脉粥样硬化及冠心病有密切关系（呈负相关），它可介导胆固醇的逆转运功能。国外研究表明，HDL抗动脉粥样硬化的另一机制是免疫抑制[8]。值得重视的是，除动脉粥样硬化外，在其他自身免疫疾病，如风湿性关节炎、强直性脊柱炎及系统性红斑狼疮等患者的血清中，也检测到HDL与apo-A1的水平降低[9]。Apo-A1是HDL的主要成分及发挥抑制免疫作用的重要载体蛋白，这提示HDL与免疫反应间有某种潜在的关系。HDL的功能包括促进胆固醇的转运和内皮修复、抑制血管炎症和免疫反应、以及抗血栓形成等[10]。免疫失衡状态及急慢性炎症均可损害其功能，使其转化为促炎因子而参与病理过程。李园美等研究表明[7]，HDL的功能异常可能与早期自然流产的发病有关。而李彩霞等研究显示[2]，HDL与EOSP的发病密切相关，功能异常的HDL在EOSP发病的恶性循环中可能起重要作用。
UA 是嘌呤核苷酸代谢的终产物，其作为一种强抗氧化剂，被认为是高血压的重要风险因素。近年来的研究表明[11-13]，血清UA 升高不仅是子痫前期发病的独立危险因素，而且UA 水平的高低与疾病的严重程度显著相关。高血清UA 水平在HDCP 发病中的作用有[14]：（1）UA的抗氧化特性可自由通过肾小球而由远端肾小管重吸收，导致血管内皮功能改变，促进胰岛素抵抗、系统性炎症反应及肾脏血管病变。（2）通过影响滋养细胞侵入及螺旋小动脉的生理性重铸，进一步诱发子痫前期。（3）加速血小板聚集，促进血压升高及血栓形成。UA 还可沉积于血管壁而直接损伤血管内皮。（4）UA 能诱导人滋养层细胞产生白细胞介素1β（IL-1β），刺激炎性因子表达，进而导致血管内皮功能障碍，诱发或加重子痫前期患者的病情。因此，Bainbridge 等[15]认为，UA 不仅可作为HDCP 的一种生物标记，更为重要的是，UA 可能是一个独立的因素直接导致了HDCP 的发生与发展。
本研究结果显示，观察组血清HDL、UA水平显著高于对照组，新生儿体重明显低于对照组，而早产、胎儿窘迫的发生率及围产儿死亡率则明显高于对照组。说明EOSP患者血清HDL、UA水平升高与EOSP的发病及围产儿的不良预后有关，联合检测两者水平对评价EOSP患者的病情严重程度及围产儿的预后有重要价值。
[参考文献]
[1] 王书飞，刘恒亮. 高密度脂蛋白在动脉粥样硬化患者免疫学的作用机制[J]. 中外医疗，2014，32（2）：192-193.
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[5] 乐杰. 妇产科学[M].第7版. 北京：人民卫生出版社，2009：92-99.
[6] August P.Obstetric nephrology：lupus and lupus nephritis in pregnancy[J]. Clin J Am Soc Nephrol， 2012， 7（12）： 2071-2072. [7] 李园美，董瑞峰. 早发型重度子痫前期患者血清高密度脂蛋白水平变化及其临床意义[J].中国实用妇科与产科杂志，2014，30（9）：722-724.
[8] Wilhelm AJ， Zabalawi M， Oven JS，et al. Apolipoprotein A-I modulates regulatory T cells in autoimmune LDLr -/- ApoA- I -/-mice[J]. J Biol Chem， 2010， 285（46）： 36158-36169.
[9] Kaji H.High-density lipoproteins and the immune system[J]. J lipids， 2013， 35（4）： 684-687.
[10] Monteucco F ，Favari E， Norata GD， et al. Impact of system inflammation and autoimmue disease on apoA-1 and HDL plasma levels and functions[J]. Handb Exp Pharmacol， 2015， 224（5）： 455-482.
[11] Parrish M. Maternal serum uric acid of > 6 mg/dL：threshold for increased maternal and perinatal risk in patients with severe/superimposed preeclampsia[J]. Am J Obstet Gynecol， 2009，201（6）：270-271.
[12] Wolak T，Sergienko R，Wiznitzer A，et al. High uric acid level during the first 20 weeks of pregnancy is associated with higher risk for gestational diabetes mellitus and mild preeclampsia[J]. Hypertens Pregnancy， 2012，31（3）：307-315.
[13] 吳娟，郑九生. 血清尿酸水平对预测子痫前期母儿预后的意义[J].实用临床医学，2007，8（9）：6-9.
[14] 陈继明，高红艳，汪云，等. 血清尿酸水平与妊娠期高血压疾病的关系[J].国际妇产科学杂志，2015，42（4）：365-368.
[15] Bainbridge SA，Roberts JM. Uric acid as a pathogenic factor inpreeclampsia[J]. Placenta， 2008， 29（Suppl A）：S67-S72.
（收稿日期：2017-04-07）