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【摘要】 目的 探讨联合来氟米特与贝那普利方案运用于难治性肾病综合征的有效性和安全性。方法 以本院门诊和病房治疗的12例难治性肾病综合征患者,联合来氟米特,贝那普利以及强的松方案治疗16周,观察24 h尿蛋白,血生化以及不良反应,以前后对照方式比较该方案的疗效。结果 联合来氟米特与贝那普利方案能有效降低24 h尿蛋白和血总胆固醇(5.16±3.21)vs(1.35±0.24),(8.71±2.51)vs(5.21±2.35),P<0.05,提升血清白蛋白(22.37±6.24)vs(36.72±3.68),P<0.05),16周内缓解率达到91.67%。治疗前后血白细胞没有明显下降(7.66±2.37)×109/Lvs(8.12±2.65)×109/L,P>0.05。结论 联合来氟米特与贝那普利方案能有效增加难治性肾病综合征的缓解。
【关键词】 来氟米特;血管紧张素转换酶抑制剂;难治性肾病综合征
Clinical study on the effect of combination of leflunomide and benazepril on treatment refractory nephropathy syndrome
ZHNEG Lin-hong,HUANG Hui,CHEN Jie,et al.Nephrology department of the People’s Hospital of Zengcheng City,Guangdong,Zencheng 511300,China
【Abstract】 Objective To investigate the curative effect of combination of leflunomide and benazepril on refractory nephrotic syndrome(RNS).Methods Patients with RNS (n=12) were administrated with benazepril,leflunomide and prednisone for 16 weeks. Twentyfour-hour urine protein excretion,serum albumin and side effects were observed during treatment. Results The clinical remission rate was 91.67% in 16 weeks. Both Twentyfour-hour urine protein excretion and serum cholesterol decreased significantly(5.16±3.21)vs(1.35±0.24),(8.71±2.51)vs(5.21±2.35),P<0.05,serum albumin increased significantly(22.37±6.24)vs(36.72±3.68),P<0.05,and no obvious side effects were observed.The remission rate was 91.67% during sixteen weeks the white blood cells were not decreased. Conclusion Combination of leflunomide and benazepril is a safe and effective medicine in treating refractory nephropathy syndrome.
【Key words】 Leflunomide; Angiotensin converting enzyme inhibitorRefractory nephropathy syndrome
难治性肾病综合征(refractory nephrotic syndrome,RNS) 是指激素抵抗、激素依赖及频繁复发性肾病综合征(NS)。RNS是临床上常见而棘手的疾病,寻找有效的治疗药物及方法是临床亟待解决的问题[1]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)在肾脏病的进展过程中也具有相当重要的作用,成为慢性肾脏病的重要治疗措施。来氟米特(爱诺华)最早用于治疗类风湿关节炎,但新近的研究发现,爱诺华可用于治疗系统性红斑狼疮(狼疮肾炎)取得不错的效果[2],能否与贝那普利联合用于难治性肾病综合征患者治疗,目前尚未见报道。因此本研究将联合来氟米特与贝那普利应用于难治性肾病综合征患者,旨在为此病的治疗提供新的思路。
1 资料与方法
1.1 患者入选标准[4] 2004年1月至2007年1月收集在本科门诊和病房治疗的原发性肾病综合征患者。所有患者均符合原发性肾病综合征的诊断标准[3]。凡符合以下情况之一者入选: ①激素依赖:应用皮质激素有效,但药物减量过程中复发2次以上;②激素抵抗:应用强的松1 mg/(kg•d)至少8周以上无效。
1.2 排除标准[5] ①血肌酐>250 μmol/L者;②有严重肝损害者,血清丙氨酸转氨酶(ALT)或天门冬氨酸转氨酶(AST)升高1.5倍以上;③严重感染不能控制者;④对药物依从性差者;⑤合并妊娠或同时服用其他免疫抑制剂者。
1.3 治疗方案[6] 口服来氟米特(爱诺华): 负荷剂量50 mg/d,连用3 d,维持量30 mg/d,同时口服强的松量为0.5 mg/(kg•d),联合使用贝那普利(洛汀新)剂量为10～30 mg/d,逐步加量,患者收缩压不低于100 mm Hg,观察时间共8周,观察期间停用其他免疫抑制药物及细胞毒性药物,并以每2周5 mg的速度递减强的松量。至10 mg/d维持3月。
1.4 观察指标和随访时间[7] 所有患者在治疗前后4、8、12和16周检查以下指标: 尿常规、血常规、24 h尿蛋白定量、ALT、总胆固醇(TC)、白蛋白(ALB)、肌酐( Scr) 及尿素氮(BUN),同时记录不良反应。
1.5 疗效评价[8] 完全缓解: 尿蛋白转阴,24 h尿蛋白定量< 0.5 g,血白蛋白> 35 g/L,肾功能正常;部分缓解:肾病综合征症状体征完全消失,24 h尿蛋白定量在0.5～2.0 g,连续3 d,肾功能好转;无效: 肾病综合征表现未消除,24 h尿蛋白在2.0 g以上,肾功能无好转;恶化: 主要指肾功能损害加重,如肌酐清除率下降或血肌酐上升到治疗前50%以上。
1.6 统计学方法[9] 计量资料以(x±s)表示,显著性检验用t检验,检验水准双侧α=0.05,上述统计学处理使用SPSS 11.0软件。
2 结果
2.1 基础资料 符合上述条件有12例患者,男6例,女6例,年龄16～41岁,平均28.3岁。其中激素依赖性4例,激素抵抗性3例,常复发者5例,且所有患者均经肾活检明确病理诊断。其中膜性肾病(MGN)3例(2例为膜性肾病Ⅱ期,1例为Ⅲ期),系膜增生性肾炎(MSPGN)6 例,微小病变性肾小球肾炎1例,局灶节段性肾小球硬化2例。本临床观察采用的是自身前后对照的实验方法。
2.2 联合来氟米特与贝那普利治疗疗效观察 比较联合来氟米特与贝那普利治疗前,以及16周后24 h尿蛋白定量、ALB、ALT、TC、Scr及BUN等指标的差异。
24 h尿蛋白定量ALB(g/d)ALT(g/L)TC(mmol/L)Scr(umol/L)BUN(mmol/L)
治疗前5.16±3.2122.37±6.2423.84±6.528.71±2.5192.85±25.364.69±1.84
治疗后1.35±0.24*36.72±3.68*25±9.515.21±2.35*82.65±26.385.69±1.66
注:*表明治疗前后比较,两者差异<0.05,具有显著性
2.3 疗效评价 在治疗过程中,收集完全缓解和部分缓解的患者数,与全体入选患者计算为缓解百分率,在治疗第0、4、8、12和16周(每个月)各作一次评价,制作联合来氟米特与贝那普利方案应用于难治性肾病综合征随时间获得缓解情况,详见图1。
图1横坐标为治疗时间(周),纵坐标为缓解百分率(包括完全缓解和部分缓解)
2.4 不良反应 本方案在治疗过程中,观察来氟米特和贝那普利等不良反应的发生率,结果发现胃肠不适症状2例,1例出现丙氨酸转氨酶升高为正常值2倍,服用肝泰乐等护肝药后可降至正常,另外治疗前后血白细胞没有显著性变化[(7.66±2.37)×109vs(8.12±2.65)×109/L)],未发现腹泻、搔痒、脱发、皮疹和干咳者。在本组患者中,没有由于不良反应而退出研究者。
3 讨论
由于糖皮质激素和多种细胞毒药物(环磷酰胺、氮芥等)运用于肾病综合征的治疗,肾病综合征预后已有了较大的改观,但仍有许多的患者对激素依赖和不敏感,成为难治性肾病综合征,该类患者病情迁延,其病理类型大多数为系膜增生、膜性肾病、局灶阶段硬化,单用激素效果不理想,本研究病理来源:膜性肾病(MGN)3例,系膜增生性肾炎(MSPGN)6例,微小病变性肾小球肾炎1例,局灶节段性肾小球硬化2例,与国内外报道相近。探索难治性肾病综合征的有效治疗方案一直是近年来肾脏病的主要研究课题,人们近年来从传统的激素冲击、环磷酰胺冲击,到环饱素、霉酚酸酯和普乐可复等强有力的免疫抑制剂逐步使用,但由于副反应大如感染、骨髓抑制和肝毒性等严重制约部分患者的使用,而病情的反复最终将发展到晚期肾病。
来氟米特是一种新型的免疫抑制剂,已广泛应用于治疗类风湿性关节炎,目前正被用于治疗其他自身免疫性疾病及移植后排异反应,包括肾小球疾病的治疗。来氟米特属异嗯唑类化合物,在体内转化为其活性代谢产物A77 1726后可发挥其免疫抑制作用,主要通过抑制DNA合成过程中促进嘧啶合成的二氢乳酸脱氢酶的活性而抑制嘧啶核甘酸的合成,同时抑制酪氨酸磷酸化,从而抑制IL-2和TGF-α等的产生,阻断活化淋巴细胞的增生及细胞周期的进展,减少自身抗体的作用,前者为细胞嘧啶合成经典途径的限速酶,来氟米特通过抑制此酶的活性而可逆地抑制细胞尤其是淋巴细胞的增殖抑制淋巴细胞增殖,同时能够减少自身抗体和炎性因子的产生。目前,国内外关于来氟米特治疗难治性肾病综合征的报道尽管小样本试验性研究的结果,初步显示其对难治性肾病综合征有比较理想的效果,而且副反应较小,多为可逆性。有报道对28例难治性肾病综合征患者口服来氟米特0.8～1.2 mg/(kg•d),共3 d,然后直接减量至维持量20 mg/d,共观察4周,总有效率为89.28%[4]。另有报道应用来氟米特联合激素治疗27例难治性肾病综合征,服用来氟米特50 mg/d,共3 d,继以20 mg/d维持,同时口服泼尼松30～40 mg/d,共观察8周,总有效率77.78%[5]。
贝那普利在肝内水解为苯那普利拉,成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂,阻止血管紧张素I转换为血管紧张素II,使血管阻力降低,抑制RAAS活性,而肾脏RAAS的过度激活被认为是慢性肾脏病进展的重要因素。同时贝那普利还有高组织亲和力等优势,已有文献显示了其治疗IgA肾病方面了效果。其疗效可能来自于降低肾小球囊内压力以及不依赖降压效果的阻滞血管紧张素II的肾损伤机制。
本研究结果显示在联合来氟米特和贝那普利治疗难治性肾病综合征过程中,24 h尿蛋白能明显下降,而血清白蛋白显著提升,胆固醇也有下降,提示本方案在控制难治性肾病综合征上,取得了不错的疗效。说明在难治性肾病综合征可能存在免疫系统的多环节失调,RAAS的过度激活也可能是造成激素不敏感或抵抗的原因。而来氟米特和贝那普利的联合运用,将从上述两个方面抑制了肾脏损害的进展。王成等[6]工作是目前例数较多的国内研究,达到60例,单用来氟米特与皮质激素也有效缓解了难治性肾病征,有效率达80%。本研究联合来氟米特与贝那普利应用于难治性肾病综合征获得91.67%缓解(完全+部分缓解),优于其单用来氟米特与皮质激素。这提示难治性肾病综合征可能存在过度的RAAS激活以及免疫失调的情况,联合干预上述途径有利于难治性肾病综合征的缓解。
本研究提示,联合来氟米特和贝那普利方案可能成为治疗难治性肾病综合征的一种临床用药选择,笔者尚在继续对已缓解病例的远期疗效进行观察和追踪,并对未缓解病例进行延长疗程的临床观察,期待对长期疗效、远期预后及不良反应作出更为全面的评价。
参考文献
[1] Amitabyh P. Leflunomide: a review of its use in active rheumatoid arthritis. Drugs,1999,58 (6):1137-1164.
[2] Remer CF,WeismanMH,Wallace DJ. Benefits of leflunomide in systemic lupus erythematosus. Lupus,2001,10(7):480-483.
[3] 王海燕,郑法雷,刘玉春,等. 原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要. 中华内科杂志,1993,32(2):131-134.
[4] 郭秋红,王峰,富琳岩. 来氟米特治疗难治性肾病综合征的疗效. 齐齐哈尔医学院学报,2003,32:636- 637.
[5] 任岳钦,李延国,马六航.来氟米特治疗过敏性紫癜性肾炎的临床研究. 临床肾病杂志,2005,5:169- 171.
[6] 王成,娄探奇,唐骅,等. 来氟米特治疗难治性肾病综合征60例临床研究.中国实用内科杂志,2005,25(12):1096-1099.
【关键词】 来氟米特;血管紧张素转换酶抑制剂;难治性肾病综合征
Clinical study on the effect of combination of leflunomide and benazepril on treatment refractory nephropathy syndrome
ZHNEG Lin-hong,HUANG Hui,CHEN Jie,et al.Nephrology department of the People’s Hospital of Zengcheng City,Guangdong,Zencheng 511300,China
【Abstract】 Objective To investigate the curative effect of combination of leflunomide and benazepril on refractory nephrotic syndrome(RNS).Methods Patients with RNS (n=12) were administrated with benazepril,leflunomide and prednisone for 16 weeks. Twentyfour-hour urine protein excretion,serum albumin and side effects were observed during treatment. Results The clinical remission rate was 91.67% in 16 weeks. Both Twentyfour-hour urine protein excretion and serum cholesterol decreased significantly(5.16±3.21)vs(1.35±0.24),(8.71±2.51)vs(5.21±2.35),P<0.05,serum albumin increased significantly(22.37±6.24)vs(36.72±3.68),P<0.05,and no obvious side effects were observed.The remission rate was 91.67% during sixteen weeks the white blood cells were not decreased. Conclusion Combination of leflunomide and benazepril is a safe and effective medicine in treating refractory nephropathy syndrome.
【Key words】 Leflunomide; Angiotensin converting enzyme inhibitorRefractory nephropathy syndrome
难治性肾病综合征(refractory nephrotic syndrome,RNS) 是指激素抵抗、激素依赖及频繁复发性肾病综合征(NS)。RNS是临床上常见而棘手的疾病,寻找有效的治疗药物及方法是临床亟待解决的问题[1]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)在肾脏病的进展过程中也具有相当重要的作用,成为慢性肾脏病的重要治疗措施。来氟米特(爱诺华)最早用于治疗类风湿关节炎,但新近的研究发现,爱诺华可用于治疗系统性红斑狼疮(狼疮肾炎)取得不错的效果[2],能否与贝那普利联合用于难治性肾病综合征患者治疗,目前尚未见报道。因此本研究将联合来氟米特与贝那普利应用于难治性肾病综合征患者,旨在为此病的治疗提供新的思路。
1 资料与方法
1.1 患者入选标准[4] 2004年1月至2007年1月收集在本科门诊和病房治疗的原发性肾病综合征患者。所有患者均符合原发性肾病综合征的诊断标准[3]。凡符合以下情况之一者入选: ①激素依赖:应用皮质激素有效,但药物减量过程中复发2次以上;②激素抵抗:应用强的松1 mg/(kg•d)至少8周以上无效。
1.2 排除标准[5] ①血肌酐>250 μmol/L者;②有严重肝损害者,血清丙氨酸转氨酶(ALT)或天门冬氨酸转氨酶(AST)升高1.5倍以上;③严重感染不能控制者;④对药物依从性差者;⑤合并妊娠或同时服用其他免疫抑制剂者。
1.3 治疗方案[6] 口服来氟米特(爱诺华): 负荷剂量50 mg/d,连用3 d,维持量30 mg/d,同时口服强的松量为0.5 mg/(kg•d),联合使用贝那普利(洛汀新)剂量为10～30 mg/d,逐步加量,患者收缩压不低于100 mm Hg,观察时间共8周,观察期间停用其他免疫抑制药物及细胞毒性药物,并以每2周5 mg的速度递减强的松量。至10 mg/d维持3月。
1.4 观察指标和随访时间[7] 所有患者在治疗前后4、8、12和16周检查以下指标: 尿常规、血常规、24 h尿蛋白定量、ALT、总胆固醇(TC)、白蛋白(ALB)、肌酐( Scr) 及尿素氮(BUN),同时记录不良反应。
1.5 疗效评价[8] 完全缓解: 尿蛋白转阴,24 h尿蛋白定量< 0.5 g,血白蛋白> 35 g/L,肾功能正常;部分缓解:肾病综合征症状体征完全消失,24 h尿蛋白定量在0.5～2.0 g,连续3 d,肾功能好转;无效: 肾病综合征表现未消除,24 h尿蛋白在2.0 g以上,肾功能无好转;恶化: 主要指肾功能损害加重,如肌酐清除率下降或血肌酐上升到治疗前50%以上。
1.6 统计学方法[9] 计量资料以(x±s)表示,显著性检验用t检验,检验水准双侧α=0.05,上述统计学处理使用SPSS 11.0软件。
2 结果
2.1 基础资料 符合上述条件有12例患者,男6例,女6例,年龄16～41岁,平均28.3岁。其中激素依赖性4例,激素抵抗性3例,常复发者5例,且所有患者均经肾活检明确病理诊断。其中膜性肾病(MGN)3例(2例为膜性肾病Ⅱ期,1例为Ⅲ期),系膜增生性肾炎(MSPGN)6 例,微小病变性肾小球肾炎1例,局灶节段性肾小球硬化2例。本临床观察采用的是自身前后对照的实验方法。
2.2 联合来氟米特与贝那普利治疗疗效观察 比较联合来氟米特与贝那普利治疗前,以及16周后24 h尿蛋白定量、ALB、ALT、TC、Scr及BUN等指标的差异。
24 h尿蛋白定量ALB(g/d)ALT(g/L)TC(mmol/L)Scr(umol/L)BUN(mmol/L)
治疗前5.16±3.2122.37±6.2423.84±6.528.71±2.5192.85±25.364.69±1.84
治疗后1.35±0.24*36.72±3.68*25±9.515.21±2.35*82.65±26.385.69±1.66
注:*表明治疗前后比较,两者差异<0.05,具有显著性
2.3 疗效评价 在治疗过程中,收集完全缓解和部分缓解的患者数,与全体入选患者计算为缓解百分率,在治疗第0、4、8、12和16周(每个月)各作一次评价,制作联合来氟米特与贝那普利方案应用于难治性肾病综合征随时间获得缓解情况,详见图1。
图1横坐标为治疗时间(周),纵坐标为缓解百分率(包括完全缓解和部分缓解)
2.4 不良反应 本方案在治疗过程中,观察来氟米特和贝那普利等不良反应的发生率,结果发现胃肠不适症状2例,1例出现丙氨酸转氨酶升高为正常值2倍,服用肝泰乐等护肝药后可降至正常,另外治疗前后血白细胞没有显著性变化[(7.66±2.37)×109vs(8.12±2.65)×109/L)],未发现腹泻、搔痒、脱发、皮疹和干咳者。在本组患者中,没有由于不良反应而退出研究者。
3 讨论
由于糖皮质激素和多种细胞毒药物(环磷酰胺、氮芥等)运用于肾病综合征的治疗,肾病综合征预后已有了较大的改观,但仍有许多的患者对激素依赖和不敏感,成为难治性肾病综合征,该类患者病情迁延,其病理类型大多数为系膜增生、膜性肾病、局灶阶段硬化,单用激素效果不理想,本研究病理来源:膜性肾病(MGN)3例,系膜增生性肾炎(MSPGN)6例,微小病变性肾小球肾炎1例,局灶节段性肾小球硬化2例,与国内外报道相近。探索难治性肾病综合征的有效治疗方案一直是近年来肾脏病的主要研究课题,人们近年来从传统的激素冲击、环磷酰胺冲击,到环饱素、霉酚酸酯和普乐可复等强有力的免疫抑制剂逐步使用,但由于副反应大如感染、骨髓抑制和肝毒性等严重制约部分患者的使用,而病情的反复最终将发展到晚期肾病。
来氟米特是一种新型的免疫抑制剂,已广泛应用于治疗类风湿性关节炎,目前正被用于治疗其他自身免疫性疾病及移植后排异反应,包括肾小球疾病的治疗。来氟米特属异嗯唑类化合物,在体内转化为其活性代谢产物A77 1726后可发挥其免疫抑制作用,主要通过抑制DNA合成过程中促进嘧啶合成的二氢乳酸脱氢酶的活性而抑制嘧啶核甘酸的合成,同时抑制酪氨酸磷酸化,从而抑制IL-2和TGF-α等的产生,阻断活化淋巴细胞的增生及细胞周期的进展,减少自身抗体的作用,前者为细胞嘧啶合成经典途径的限速酶,来氟米特通过抑制此酶的活性而可逆地抑制细胞尤其是淋巴细胞的增殖抑制淋巴细胞增殖,同时能够减少自身抗体和炎性因子的产生。目前,国内外关于来氟米特治疗难治性肾病综合征的报道尽管小样本试验性研究的结果,初步显示其对难治性肾病综合征有比较理想的效果,而且副反应较小,多为可逆性。有报道对28例难治性肾病综合征患者口服来氟米特0.8～1.2 mg/(kg•d),共3 d,然后直接减量至维持量20 mg/d,共观察4周,总有效率为89.28%[4]。另有报道应用来氟米特联合激素治疗27例难治性肾病综合征,服用来氟米特50 mg/d,共3 d,继以20 mg/d维持,同时口服泼尼松30～40 mg/d,共观察8周,总有效率77.78%[5]。
贝那普利在肝内水解为苯那普利拉,成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂,阻止血管紧张素I转换为血管紧张素II,使血管阻力降低,抑制RAAS活性,而肾脏RAAS的过度激活被认为是慢性肾脏病进展的重要因素。同时贝那普利还有高组织亲和力等优势,已有文献显示了其治疗IgA肾病方面了效果。其疗效可能来自于降低肾小球囊内压力以及不依赖降压效果的阻滞血管紧张素II的肾损伤机制。
本研究结果显示在联合来氟米特和贝那普利治疗难治性肾病综合征过程中,24 h尿蛋白能明显下降,而血清白蛋白显著提升,胆固醇也有下降,提示本方案在控制难治性肾病综合征上,取得了不错的疗效。说明在难治性肾病综合征可能存在免疫系统的多环节失调,RAAS的过度激活也可能是造成激素不敏感或抵抗的原因。而来氟米特和贝那普利的联合运用,将从上述两个方面抑制了肾脏损害的进展。王成等[6]工作是目前例数较多的国内研究,达到60例,单用来氟米特与皮质激素也有效缓解了难治性肾病征,有效率达80%。本研究联合来氟米特与贝那普利应用于难治性肾病综合征获得91.67%缓解(完全+部分缓解),优于其单用来氟米特与皮质激素。这提示难治性肾病综合征可能存在过度的RAAS激活以及免疫失调的情况,联合干预上述途径有利于难治性肾病综合征的缓解。
本研究提示,联合来氟米特和贝那普利方案可能成为治疗难治性肾病综合征的一种临床用药选择,笔者尚在继续对已缓解病例的远期疗效进行观察和追踪,并对未缓解病例进行延长疗程的临床观察,期待对长期疗效、远期预后及不良反应作出更为全面的评价。
参考文献
[1] Amitabyh P. Leflunomide: a review of its use in active rheumatoid arthritis. Drugs,1999,58 (6):1137-1164.
[2] Remer CF,WeismanMH,Wallace DJ. Benefits of leflunomide in systemic lupus erythematosus. Lupus,2001,10(7):480-483.
[3] 王海燕,郑法雷,刘玉春,等. 原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要. 中华内科杂志,1993,32(2):131-134.
[4] 郭秋红,王峰,富琳岩. 来氟米特治疗难治性肾病综合征的疗效. 齐齐哈尔医学院学报,2003,32:636- 637.
[5] 任岳钦,李延国,马六航.来氟米特治疗过敏性紫癜性肾炎的临床研究. 临床肾病杂志,2005,5:169- 171.
[6] 王成,娄探奇,唐骅,等. 来氟米特治疗难治性肾病综合征60例临床研究.中国实用内科杂志,2005,25(12):1096-1099.