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【摘要】 目的：系统评价达格列净对照安慰剂对2型糖尿病患者血压影响。方法：计算机检索PubMed、Embase、medline、Cochrane图书馆、CNKI、万方、维普、CBM八个数据库，纳入达格列净对比安慰剂或其他降糖药治疗2型糖尿病的随机对照试验（RCT），对纳入研究进行方法学质量评价，并使用RevMan5.2软件对结果进行分析。结果：共纳入13个RCT，共计4914例患者。Meta分析结果显示，达格列净与安慰剂或二甲双胍相比能显著降低2型糖尿病患者的收缩压[WMD=-3.31，95%CI（-4.10，-2.51），P<0.00001；WMD=-3.01，95%CI（-4.48，-1.44），P=0.0002]及舒张压[WMD=-1.50，95%CI（-1.99，-1.01），P<0.00001；WMD=-1.88，95%CI（-2.87，-0.89），P<0.00001]；发生低血压的风险与安慰剂或二甲双胍相比差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：目前研究证据显示，与安慰剂或二甲双胍相比，达格列净能显著降低2型糖尿病患者的收缩压及舒张压，发生低血压的风险达格列净与对照组相比均无显著性差异。
【关键词】 达格列净； 血压； 2型糖尿病； 系统评价； Meta分析
The System Review of Effects of Dapagliflozin on Blood Pressure in Patients with Type 2 Diabetes/CHEN Li，YANG Xu-ping，HUANG Yi-lan，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：027-031
【Abstract】 Objective：To assess systematically the effects of Dapagliflozin on blood pressure in patients with type 2 diabetes contrast to the placebo.Method：The databases such as Pubmed，Embase，medline，Cochrane Library，CNKI，WanFang，VIP and CBM were searched to collect the randomized controlled trials（RCTs） of Dapagliflozin versus placebo or other antidiabetic agents.Quality of each RCT was assessed.All outcomes were performed by using Revman 5.2 software.
Result：13 RCTs involving 4914 patients were included.The result of Meta-analysis showed that Dapagliflozin relative to placebo or Metformin provided higher reduction in systolic blood pressure [WMD=-3.31，95%CI（-4.10，-2.51），P<0.00001；WMD=-3.01，95%CI（-4.48，-1.44），P=0.0002] and diastolic blood pressure [WMD=-1.50，95%CI（-1.99，-1.01），P<0.00001；WMD=-1.88，95%CI（-2.87，-0.89），P<0.00001]；there were no significant differences between them in risk of hypotension（P>0.05）.Conclusion：Based on current research evidences，compared with placebo or Metformin，Dapagliflozin lead to a significant higher reduction in either systolic or diastolic blood pressure，the risk of Hypertension is similar with Dapagliflozin relative to the control group.
【Key words】 Dapagliflozin； Blood pressure； Type 2 diabetes； Systematic review； Meta-analysis
First-author’s address：Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.009
糖尿病患者常有心、脑、血管和眼底多种并发症存在，而高血压可加重糖尿病并发症发展，两者相互作用，导致恶性循环[1]。因此，控制糖尿病患者血压对于预防冠心病和心血管不良事件具有重要临床意义。目前，临床上同时治疗糖尿病合并高血压的理想药物相对缺乏，达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂，是一类通过抑制葡萄糖在肾近曲小管的重吸收从而降低血糖的新型口服降糖药物[2]。近年来多个临床试验表明，达格列净在2型糖尿病治疗过程中可明显降低患者血压，因此，有必要采用系统评价的方法研究达格列净对2型糖尿病患者血压的影响，以期为其治疗2型糖尿病提供更多循证依据。 1 资料与方法
1.1 一般资料 研究类型：纳入随机对照试验（RCT），语种不限。研究对象：纳入2型糖尿病成年患者，年龄大于18岁，标准符合世界卫生组织（WHO）或美国糖尿病学会（ADA）的标准。排除以下患者：严重肝肾功能损伤、严重心功能不全、妊娠及哺乳期妇女等；入选前3个月内曾参加过其他临床试验者；研究者认为有不适宜参加本次临床试验的其他情况。
1.2 干预措施 试验组给予达格列净，对照组给予安慰剂或其他降糖药，达格列净剂量应包括5 mg/次，1次/d或10 mg/次，1次/d。
1.3 结局指标 主要指标：收缩压基线变化值，舒张压基线变化值；次要指标：低血压事件。
1.4 文献检索 计算机检索PubMed、Embase、medline、Cochrane图书馆、CNKI、万方、维普、CBM八个数据库，检索时采用dapagliflozin、type 2 diabetes、blood pressure、systolic blood pressure、diastolic blood pressure、randomized controlled trial、达格列净、2型糖尿病、血压、收缩压、舒张压、临床试验、盲法等同名异型词相结合的方式进行。检索时间从建库至2014年2月。
1.5 数据提取 两名研究人员独立评价文献质量和提取数据，若有分歧则与第3位研究者协商后解决。数据提取包括文献基本信息、受试者基本信息、研究质量基本信息、干预措施基本信息、结局测量基本信息。对于使用不同单位的结局指标，应换算为同一单位后再进行统计分析。
1.6 文献质量评价 根据Cochrane Review Manager（RevMan）5.2的系统评价手册中的“偏倚风险评估工具”对纳入的研究进行方法学质量评价[3]，采用修改后的Jadad量表对文献质量进行评分，总分在4分以下提示文献质量较低。如合并分析的文献数>10篇，可通过RevMan5.2版软件绘制的漏斗图可评估发表偏倚。
1.7 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的系统评价软件RevMan5.2对纳入研究的结果进行Meta分析。采用 字2检验对纳入研究进行同质性检验，若I2<50，采用固定效应模型，反之，则采用随机效应模型进行合并分析。连续性变量结果采用加权均数差（Weighted mean difference，WMD）作为效应量，非连续性变量结果采用相对危险度（risk ratio，RR）作为效应量，区间估计均采用95%可信区间（95%CI）表示。
2 结果
2.1 检索结果及纳入研究特征 按照检索策略计算机检索得到文献42篇，筛选后纳入符合标准的随机对照试验13篇，均为英文，共计患者4914例。纳入研究文献基本情况见表1。
2.2 Meta分析结果
2.2.1 达格列净对收缩压的影响 Meta分析结果显示，达格列净与安慰剂比较，两组间差别有统计学意义[WMD=
-3.31，95%CI（-4.10，-2.51），P<0.00001]，提示达格列净在降低收缩压方面的疗效优于安慰剂组，见图1。与二甲双胍比较，两组间差别有统计学意义[WMD=-3.01，95%CI（-4.58，-1.44），P=0.0002]，提示达格列净组在降低收缩压方面的疗效优于二甲双胍组，见图2。
2.2.2 达格列净对舒张压的影响 Meta分析结果显示，达格列净与安慰剂比较，两组间差别有统计学意义[WMD=-1.50，95%CI（-1.99，-1.01），P<0.00001]，提示达格列净在降低舒张压方面的疗效优于安慰剂组；与二甲双胍比较，两组间差别有统计学意义[WMD=-1.88，95%CI（-2.87，-0.89），P<0.00001]，提示达格列净组在降低舒张压方面的疗效优于二甲双胍组。
2.2.3 达格列净低血压事件发生率 Meta分析结果显示，达格列净与安慰剂比较，两组间发生低血压事件发生率比较差异无统计学意义[RR=0.96，95%CI（0.74，1.25），P=0.77]；达格列净与二甲双胍比较，两组间发生低血压事件发生率比较差异无统计学意义[RR=1.20，95%CI（0.17，8.54），P=0.86]。
2.3 纳入研究的质量评价及发表偏倚 纳入的13篇文献中，6篇的Jadad量表评分为7分，剩余7篇为5分，总体研究质量较高。通过绘制以收缩压为结局指标的研究的漏斗图对发表性偏倚风险进行评估，做出的漏斗图两侧对称较好，提示发生发表偏移的风险较低。
3 讨论
本研究比较了达格列净与安慰剂或二甲双胍对2型糖尿病患者血压的影响。分析结果显示：与安慰剂或与二甲双胍比较，达格列净均能明显降低2型糖尿病患者的收缩压和舒张压，与此同时，由血容量不足引起的低血压不良反应事件在达格列净与对照组间并无显著性差异。达格列净降压作用的机制可能是：尿中葡萄糖含量增加产生较高的渗透压，可减少远曲小管及肾集合管对尿液的浓缩，从而有一定的利尿作用，可能引起血压下降[16]。另外，研究表明葡萄糖在排泄的同时会增加尿钠的排出，从而引起血压的轻度下降[17]。
糖尿病和高血压是常见的内科疾病，糖尿病患者易患高血压，其高血压的患病率高达40%～80%，二者并存是冠心病致死的最危险因素[18]。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）显示，收缩压每下降10 mm Hg，糖尿病相关的任何并发症、死亡、心肌梗塞、微血管并发症均可以下降10%以上[19]。达格列净对血压的作用提示糖尿病合并高血压患者可能会从中获益，但能否明显降低冠心病和心血管不良事件还需进一步研究证实。
由于本次研究为二次评价，其论证强度受到纳入随机对照试验质量等因素的影响，因此本系统评价存在一定的局限性：（1）本系统评价并未对达格列净在单独服用和联合用药进行亚组分析。（2）本系统评价纳入的病例中，2型糖尿病患者的用药疗程还不够长，多数未超过52周，缺乏长期的安全数据。（3）将二甲双胍作为阳性对照药，因纳入研究有限，结论有待进一步证实。此外，应进一步明确达格列净与血压的相互作用机制，这将有助于2型糖尿病合并高血压患者的干预，指导治疗方案的制定。 综上所述，达格列净能够明显降低2型糖尿病患者的血压，同时由血容量不足引起的低血压事件风险低，这些将有可能给2型糖尿病合并高血压患者提供一种新的药物治疗手段。
参考文献
[1]张祥溢，孙先英.糖尿病并高血压患者心、肾、脑终点事件观察[J].实用糖尿病杂志，2007，3（3）：21-22.
[2]Meng W，Ellsworth B A，Nirschl A A，et al.Discovery of dapagliflozin：a potent，selective renal sodium-dependent glucose cotransporter 2（SGLT2） inhibitor for the treatment of type 2 diabetes[J].J Med Chem，2008，51（5）：1145-1149.
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[5] List J F，Woo V，Morales E，et al.Sodium-glucose cotransort inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2009，32（4）：650-657.
[6] Ferrannini E，Ramos S J，Salsali A，et al.Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise：a randomized，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J].Diabetes Care，2010，33（10）：2217-2224.
[7] Strojek K，Yoon K H，Hruba V，et al.Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemiccontrol with glimepiride：a randomized，24-week，double-blind，placebo-controlled trial[J].Diabetes Obes Metab，2011，13（10）：928-938.
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[10] Rosenstock J，Vico M，Wei L，et al. Effects of dapagliflozin， an SGLT2 inhibitor，on HbA（1c），body weight，and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy[J].Diabetes Care，2012，35（7）：1473-1478.
[11] Bailey C J，Iqbal N，T’joen C，et al.Dapagliflozin monotherapy in drug-naive patients with diabetes：a randomized-controlled trial of low-dose range[J].Diabetes Obes Metab，2012，14（10）：951-959.
[12] Bailey C J，Gross J L，Hennicken D，et al.Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin：a randomized，double-blind，placebo-controlled 102-week trial[J].BMC Med，2013，1（11）：43. [13] Kaku K，Inoue S，Matsuoka O，et al.Efficacy and safety of dapagliflozin as a monotherapy for type 2 diabetes mellitus in Japanese patients with inadequate glycaemic control：a phaseⅡ multicentre，randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Diabetes Obes Metab，2013，15（5）：432-440.
[14] Kohan D E，Fioretto P，List J，et al.Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment[J].J Am Soc Nephrol，2011，22（Suppl）：232A-233A.
[15] Ljunggren O，Bolinder J，Johansson L，et al.Dapagliflozin has no effect on markers of bone formation and resorption or bone mineral density in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus on metformin[J].Diabetes Obes Metab，2012，4（11）：990-999.
[16] Calado J.Dapagliflozin，an oral sodium glucose cotransporter type 2 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Drugs，2009，12（12）：785-798.
[17] Francis J，Zhang J，Farhi A，et al.A novel SGLT2 mutation in a patient with autosomal recessive renal glucosuria[J].Nephrol Dial Transplant，2004，19（11）：2893-2895.
[18] Sowers J R，Epstein M，Frohlich E D.Diabetes，hypertension，and cardiovascular disease：an update[J].Hypertension，2001，37（4）：1053-1059.
[19] Paromita K，Ian P，Richard D.The UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）：clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes[J].Br J Clin Pharmacol，1999，48（5）：643-648.
（收稿日期：2014-12-30） （本文编辑：欧丽）
【关键词】 达格列净； 血压； 2型糖尿病； 系统评价； Meta分析
The System Review of Effects of Dapagliflozin on Blood Pressure in Patients with Type 2 Diabetes/CHEN Li，YANG Xu-ping，HUANG Yi-lan，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：027-031
【Abstract】 Objective：To assess systematically the effects of Dapagliflozin on blood pressure in patients with type 2 diabetes contrast to the placebo.Method：The databases such as Pubmed，Embase，medline，Cochrane Library，CNKI，WanFang，VIP and CBM were searched to collect the randomized controlled trials（RCTs） of Dapagliflozin versus placebo or other antidiabetic agents.Quality of each RCT was assessed.All outcomes were performed by using Revman 5.2 software.
Result：13 RCTs involving 4914 patients were included.The result of Meta-analysis showed that Dapagliflozin relative to placebo or Metformin provided higher reduction in systolic blood pressure [WMD=-3.31，95%CI（-4.10，-2.51），P<0.00001；WMD=-3.01，95%CI（-4.48，-1.44），P=0.0002] and diastolic blood pressure [WMD=-1.50，95%CI（-1.99，-1.01），P<0.00001；WMD=-1.88，95%CI（-2.87，-0.89），P<0.00001]；there were no significant differences between them in risk of hypotension（P>0.05）.Conclusion：Based on current research evidences，compared with placebo or Metformin，Dapagliflozin lead to a significant higher reduction in either systolic or diastolic blood pressure，the risk of Hypertension is similar with Dapagliflozin relative to the control group.
【Key words】 Dapagliflozin； Blood pressure； Type 2 diabetes； Systematic review； Meta-analysis
First-author’s address：Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.009
糖尿病患者常有心、脑、血管和眼底多种并发症存在，而高血压可加重糖尿病并发症发展，两者相互作用，导致恶性循环[1]。因此，控制糖尿病患者血压对于预防冠心病和心血管不良事件具有重要临床意义。目前，临床上同时治疗糖尿病合并高血压的理想药物相对缺乏，达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂，是一类通过抑制葡萄糖在肾近曲小管的重吸收从而降低血糖的新型口服降糖药物[2]。近年来多个临床试验表明，达格列净在2型糖尿病治疗过程中可明显降低患者血压，因此，有必要采用系统评价的方法研究达格列净对2型糖尿病患者血压的影响，以期为其治疗2型糖尿病提供更多循证依据。 1 资料与方法
1.1 一般资料 研究类型：纳入随机对照试验（RCT），语种不限。研究对象：纳入2型糖尿病成年患者，年龄大于18岁，标准符合世界卫生组织（WHO）或美国糖尿病学会（ADA）的标准。排除以下患者：严重肝肾功能损伤、严重心功能不全、妊娠及哺乳期妇女等；入选前3个月内曾参加过其他临床试验者；研究者认为有不适宜参加本次临床试验的其他情况。
1.2 干预措施 试验组给予达格列净，对照组给予安慰剂或其他降糖药，达格列净剂量应包括5 mg/次，1次/d或10 mg/次，1次/d。
1.3 结局指标 主要指标：收缩压基线变化值，舒张压基线变化值；次要指标：低血压事件。
1.4 文献检索 计算机检索PubMed、Embase、medline、Cochrane图书馆、CNKI、万方、维普、CBM八个数据库，检索时采用dapagliflozin、type 2 diabetes、blood pressure、systolic blood pressure、diastolic blood pressure、randomized controlled trial、达格列净、2型糖尿病、血压、收缩压、舒张压、临床试验、盲法等同名异型词相结合的方式进行。检索时间从建库至2014年2月。
1.5 数据提取 两名研究人员独立评价文献质量和提取数据，若有分歧则与第3位研究者协商后解决。数据提取包括文献基本信息、受试者基本信息、研究质量基本信息、干预措施基本信息、结局测量基本信息。对于使用不同单位的结局指标，应换算为同一单位后再进行统计分析。
1.6 文献质量评价 根据Cochrane Review Manager（RevMan）5.2的系统评价手册中的“偏倚风险评估工具”对纳入的研究进行方法学质量评价[3]，采用修改后的Jadad量表对文献质量进行评分，总分在4分以下提示文献质量较低。如合并分析的文献数>10篇，可通过RevMan5.2版软件绘制的漏斗图可评估发表偏倚。
1.7 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的系统评价软件RevMan5.2对纳入研究的结果进行Meta分析。采用 字2检验对纳入研究进行同质性检验，若I2<50，采用固定效应模型，反之，则采用随机效应模型进行合并分析。连续性变量结果采用加权均数差（Weighted mean difference，WMD）作为效应量，非连续性变量结果采用相对危险度（risk ratio，RR）作为效应量，区间估计均采用95%可信区间（95%CI）表示。
2 结果
2.1 检索结果及纳入研究特征 按照检索策略计算机检索得到文献42篇，筛选后纳入符合标准的随机对照试验13篇，均为英文，共计患者4914例。纳入研究文献基本情况见表1。
2.2 Meta分析结果
2.2.1 达格列净对收缩压的影响 Meta分析结果显示，达格列净与安慰剂比较，两组间差别有统计学意义[WMD=
-3.31，95%CI（-4.10，-2.51），P<0.00001]，提示达格列净在降低收缩压方面的疗效优于安慰剂组，见图1。与二甲双胍比较，两组间差别有统计学意义[WMD=-3.01，95%CI（-4.58，-1.44），P=0.0002]，提示达格列净组在降低收缩压方面的疗效优于二甲双胍组，见图2。
2.2.2 达格列净对舒张压的影响 Meta分析结果显示，达格列净与安慰剂比较，两组间差别有统计学意义[WMD=-1.50，95%CI（-1.99，-1.01），P<0.00001]，提示达格列净在降低舒张压方面的疗效优于安慰剂组；与二甲双胍比较，两组间差别有统计学意义[WMD=-1.88，95%CI（-2.87，-0.89），P<0.00001]，提示达格列净组在降低舒张压方面的疗效优于二甲双胍组。
2.2.3 达格列净低血压事件发生率 Meta分析结果显示，达格列净与安慰剂比较，两组间发生低血压事件发生率比较差异无统计学意义[RR=0.96，95%CI（0.74，1.25），P=0.77]；达格列净与二甲双胍比较，两组间发生低血压事件发生率比较差异无统计学意义[RR=1.20，95%CI（0.17，8.54），P=0.86]。
2.3 纳入研究的质量评价及发表偏倚 纳入的13篇文献中，6篇的Jadad量表评分为7分，剩余7篇为5分，总体研究质量较高。通过绘制以收缩压为结局指标的研究的漏斗图对发表性偏倚风险进行评估，做出的漏斗图两侧对称较好，提示发生发表偏移的风险较低。
3 讨论
本研究比较了达格列净与安慰剂或二甲双胍对2型糖尿病患者血压的影响。分析结果显示：与安慰剂或与二甲双胍比较，达格列净均能明显降低2型糖尿病患者的收缩压和舒张压，与此同时，由血容量不足引起的低血压不良反应事件在达格列净与对照组间并无显著性差异。达格列净降压作用的机制可能是：尿中葡萄糖含量增加产生较高的渗透压，可减少远曲小管及肾集合管对尿液的浓缩，从而有一定的利尿作用，可能引起血压下降[16]。另外，研究表明葡萄糖在排泄的同时会增加尿钠的排出，从而引起血压的轻度下降[17]。
糖尿病和高血压是常见的内科疾病，糖尿病患者易患高血压，其高血压的患病率高达40%～80%，二者并存是冠心病致死的最危险因素[18]。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）显示，收缩压每下降10 mm Hg，糖尿病相关的任何并发症、死亡、心肌梗塞、微血管并发症均可以下降10%以上[19]。达格列净对血压的作用提示糖尿病合并高血压患者可能会从中获益，但能否明显降低冠心病和心血管不良事件还需进一步研究证实。
由于本次研究为二次评价，其论证强度受到纳入随机对照试验质量等因素的影响，因此本系统评价存在一定的局限性：（1）本系统评价并未对达格列净在单独服用和联合用药进行亚组分析。（2）本系统评价纳入的病例中，2型糖尿病患者的用药疗程还不够长，多数未超过52周，缺乏长期的安全数据。（3）将二甲双胍作为阳性对照药，因纳入研究有限，结论有待进一步证实。此外，应进一步明确达格列净与血压的相互作用机制，这将有助于2型糖尿病合并高血压患者的干预，指导治疗方案的制定。 综上所述，达格列净能够明显降低2型糖尿病患者的血压，同时由血容量不足引起的低血压事件风险低，这些将有可能给2型糖尿病合并高血压患者提供一种新的药物治疗手段。
参考文献
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[8] Henry R R，Murray A V，Marmolejo M H，et al.Dapagliflozin，metformin XR，or both：initial pharmacotherapy for type 2 diabetes，a randomised controlled trial[J].Int J Clin Pract，2012，66（5）：446-456.
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[11] Bailey C J，Iqbal N，T’joen C，et al.Dapagliflozin monotherapy in drug-naive patients with diabetes：a randomized-controlled trial of low-dose range[J].Diabetes Obes Metab，2012，14（10）：951-959.
[12] Bailey C J，Gross J L，Hennicken D，et al.Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin：a randomized，double-blind，placebo-controlled 102-week trial[J].BMC Med，2013，1（11）：43. [13] Kaku K，Inoue S，Matsuoka O，et al.Efficacy and safety of dapagliflozin as a monotherapy for type 2 diabetes mellitus in Japanese patients with inadequate glycaemic control：a phaseⅡ multicentre，randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Diabetes Obes Metab，2013，15（5）：432-440.
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（收稿日期：2014-12-30） （本文编辑：欧丽）