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众所周知，找到病因才能对症下药，才能进行精准的治疗。孤独症的病因到底是什么呢？孤独症是因为疫苗、重金属吗？孤独症是家族遗传吗？还是因为母亲在怀孕期间受疾病感染或是用了药物？目前，孤独症的确切病因仍然未知，但经过严格的医学与科学实验，我们知道孤独症和基因以及环境有关，普遍认为其是由基因与环境共同导致的。在孤独症病因方面的研究，主要聚焦于基因与环境两方面。孤独症的临床表现和特点都表明，基因有很大程度的参与，基因是比较稳定的，但是，孤独症的患病率却在增长，其原因可能是社会发展带来的环境影响跟基因进行交互作用，然后，通过遗传产生影响。
从小鼠到猕猴
对孤独症基因的研究
我们知道，孤独症和基因有关，那科学家是怎么寻找致病基因的呢？在美国、欧洲，已经开展了多年的研究，特别是最近几年，他们开展了大规模的全基因组测序，收集了成千上万例美国和欧洲的孤独症孩子的样本来寻找致病基因。我国的相关研究开展较晚，但最近几年，也获得了一些关注和成果。中国科学院神经科学研究所研究员仇子龙介绍，他们现在跟上海的新华医院和复旦儿科医院等机构在大量收集中国自己的孤独症家系样本，希望通过本土的遗传学、基因组学研究，找到中国孤独症人群的特征性突变。
目前，已经发现了200多个基因和孤独症有关，科学家是怎么确定这些基因会引起孤独症的呢？
科学家大都用小鼠作为模型进行孤独症的基因研究。2004年，美国科学家用小鼠做了一个实验，他用可能引起人类患孤独症的基因MECP2做了一个转基因小鼠，与正常小鼠相比，这只携带MECP2的小鼠出现了和孤独症孩子类似的重复刻板行为，而且表现得不太喜欢跟同伴呆在一起，这提示，MECP2基因在小鼠身上可能会导致孤独症的症状。
用小鼠进行研究是大多数科学家的做法，但通常用的动物模型，例如，啮齿类的小鼠，与人类相比，啮齿类在进化上相差至少有7000万年，人类很复杂的认知特征很难在啮齿类动物上进行体现。小鼠的大脑跟我们人的大脑有巨大差距，人类大脑很多沟回无法在小鼠上再现。所以，仇子龙提出能不能用和人很相像的灵长类动物——猕猴来建立孤独症的模型。他们将影响人类患孤独症的MECP2基因轉到猴子的基因组里，与对照的猴子相比，携带MECP2基因的猴子不会像平常猴子一样调皮地上蹿下跳，它只会很固执地走一个圆圈，而且不会转方向。此外，两只携带MECP2基因的转基因猴被关在一个笼子里时，也不会出现猴群里的并坐行为1。这表明，携带MECP2基因的猴子有着孤独症患者的行为，这就建构了孤独症猕猴模型，为研究孤独症提供了一种更接近人的工具。
为什么要建构孤独症的猴子模型呢？首先，我们已经发现200多个基因和孤独症有关，但是，仍然没有清晰的机制来解释孤独症的病因。知道了这些基因，我们还需要知道这些基因是怎么改变人的大脑的。但是，人的大脑不能直接研究，而猕猴的大脑和灵长类大脑非常相像，我们可以观察孤独症基因是怎么改变猕猴大脑的。其次，孤独症是一种复杂的精神疾病，基本上所有的神经系统疾病，如果给人用药，必须通过猴子的毒理和药理试验。此外，仇子龙表示，他们还想在猴子模型上探讨使用电、磁等各种方法进行神经干预，希望以后能更有效地干预、治疗人群中的孤独症。
危害与保护
环境因素的影响
我们已经知道有些环境因素确实是会在一定程度上导致孤独症的发生，幸运的是，这些暴露并不是常见的。美国宾州州立大学健康和人类发展学院教授Craig Newschaffer2介绍，导致孤独症的环境因素包括一些药品，例如，几十年前为了缓解孕妇晨吐而使用的药物反应停，后来，我们知道了孕期暴露于反应停会大大增加胎儿患孤独症的风险。这也是一个外源性的物质导致孤独症的例子，为证明环境暴露与孤独症相关提供了证据。
婴儿出生后逐渐暴露在80000多种不同的化合物中，这些化合物大部分都是合成的，被投放到环境中，这些化合物对人体、对发育中的大脑会有什么样的影响，基本上都还没有经过深入测试。这些化合物会怎样影响大脑的发育，有没有可能与孤独症发病相关，这也是目前科学家在思考与研究的。环境中的化合物不是遗传基因来源，而是来自环境，由环境进入人体系统，就像感染一样。在这些化合物中，有的可以影响人体内分泌，人体一旦暴露于这种化合物中，体内多种荷尔蒙水平就会改变，荷尔蒙水平对大脑发育有特定的影响，这也是研究孤独症环境病因的专家们所关注的。
科学家们一直在研究风险因素，但确实很难把这些风险因素从环境中消除，因为这是一个非常复杂的过程。Craig Newschaffer表示，如果能从环境中发现一些孤独症的保护因素，那将是很棒的。在环境保护因素中，营养补充剂受到了广泛的关注，例如，叶酸，它对于胚胎早期的神经管发育是非常重要的，也有研究证实，叶酸对孤独症有积极作用。但目前，这些研究结果的一致性还不太好，需要更有力的证据。“同时，我们也在关注其他营养剂，比如，维生素D、多不饱和脂肪酸，等等，但目前，我们还没有足够的证据证明这些营养素对孤独症具有保护作用。”Craig Newschaffer说。
结合遗传和环境因素的数据
建立数据库
在孤独症研究领域，有很多关注点，也有很多工作在进行。有很多研究的关注点本身就是在试图证明“你看我们这个点是不是很重要呢”，也有一部分研究聚焦在孤独症患儿数量越来越多，Craig Newschaffer说。孤独症带来的负担也越来越大，超出了预期。2019年4月，中国残疾人康复协会孤独症康复专业委员会副主任委员、《中国自闭症教育康复行业发展状况报告Ⅲ》编委会主任、五彩鹿自闭症研究院院长孙梦麟在主题演讲《“中国自闭症教育康复行业发展状况报告Ⅲ”发布》中说，美国自闭症人群每年的经济支出高达1370亿美元，美国一个自闭症孩子的终生康复费用可以达到240多万美元。她曾经访问美国波士顿的一个康复学校，那里的日托一年的费用是10万美元，如果包括住宿，一年的费用是20万美元，高于哈佛大学的学费，也高于大学老师的工资。中国自闭症人群的支出如果算一下，应该也是超亿元，给家庭和社会带来了沉重的负担。 还有的研究关注点在于，如果孤独症的患病风险随着时间的推移在不断增加，这不可能是基因层面的变化，因为基因层面的变化需要好几代的传递，所以，肯定是环境中的某些因素在起作用。然而，孤独症诊断个体数量随着时间的增加，也可能是由于我们对于这个疾病的理解，以及对于疾病的边界界定也在变化的结果。Craig Newschaffer认为，这可以从一定程度上解释为什么诊断人数越来越多，但是，这并不意味着之前提到的那些环境因素没有参与其中，也并不意味著能够不在乎孤独症与环境因素的关系。Craig Newschaffer坚信做这方面的工作是值得的。他认为，目前，要关注的重点方向是设计科学的研究方案来探索遗传易感性和环境因素之间的关系。目前，有些研究只看遗传易感性，有些研究只看环境危险因素，我们需要建立一些数据库，把遗传学的数据和环境危险因素的数据放在一起，去研究它们是如何一起作用，一起影响孤独症发病的机理。
聚焦下丘脑和脑干
孤独症研究新设想
日本RIKEN脑科学研究所高级研究员Toru Takumi聚焦五羟色胺这一物质对孤独症的影响。五羟色胺在人类成年期是一种神经递质，但Toru Takumi认为，在发育期，五羟色胺可能还有其他功能，尤其是对于神经系统的发育来说，具有非常重要的作用。Toru Takumi构建了基因修饰的有五羟色胺缺陷的小鼠，这个缺陷主要是使小鼠在发育期的五羟色胺水平下降，而通过提高五羟色胺的水平，发现可以改善那些异常的内
表型3。
结合以上研究以及一些临床发现，Toru Takumi提出了新的研究设想——孤独症更基础的病变应该发生在更低级的脑区。目前，较为普遍的看法是孤独症的问题主要是在大脑皮层，尤其针对社交行为，主要是内侧额叶皮层的问题。但Toru Takumi认为，这可能是二级表型，更基础的病变应该是在更低级的脑区，比如，下丘脑或者脑干。而问题也是出现在孕期，包括感染或者其他原因，这会导致脑干发育过程中的异常，包括五羟色胺等等，也就是神经调节系统受到了影响。尤其是那些投射到大脑特定核团的五羟色胺神经，这些异常会改变行为，改变神经递质的回收。上述这些孕期中的异常可能才是孤独症的原发病因。
总的来说，除了对人群的研究，在动物模型上，对已明确的基因靶点是怎么影响神经发育、突触的生长等等一些细胞生物学方面的研究也在紧密地开展，从宏观到微观，专家们正在一点一点地去揭示孤独症这个复杂疾病发生的机制。
推荐单位： 北京神经科学学会
从小鼠到猕猴
对孤独症基因的研究
我们知道，孤独症和基因有关，那科学家是怎么寻找致病基因的呢？在美国、欧洲，已经开展了多年的研究，特别是最近几年，他们开展了大规模的全基因组测序，收集了成千上万例美国和欧洲的孤独症孩子的样本来寻找致病基因。我国的相关研究开展较晚，但最近几年，也获得了一些关注和成果。中国科学院神经科学研究所研究员仇子龙介绍，他们现在跟上海的新华医院和复旦儿科医院等机构在大量收集中国自己的孤独症家系样本，希望通过本土的遗传学、基因组学研究，找到中国孤独症人群的特征性突变。
目前，已经发现了200多个基因和孤独症有关，科学家是怎么确定这些基因会引起孤独症的呢？
科学家大都用小鼠作为模型进行孤独症的基因研究。2004年，美国科学家用小鼠做了一个实验，他用可能引起人类患孤独症的基因MECP2做了一个转基因小鼠，与正常小鼠相比，这只携带MECP2的小鼠出现了和孤独症孩子类似的重复刻板行为，而且表现得不太喜欢跟同伴呆在一起，这提示，MECP2基因在小鼠身上可能会导致孤独症的症状。
用小鼠进行研究是大多数科学家的做法，但通常用的动物模型，例如，啮齿类的小鼠，与人类相比，啮齿类在进化上相差至少有7000万年，人类很复杂的认知特征很难在啮齿类动物上进行体现。小鼠的大脑跟我们人的大脑有巨大差距，人类大脑很多沟回无法在小鼠上再现。所以，仇子龙提出能不能用和人很相像的灵长类动物——猕猴来建立孤独症的模型。他们将影响人类患孤独症的MECP2基因轉到猴子的基因组里，与对照的猴子相比，携带MECP2基因的猴子不会像平常猴子一样调皮地上蹿下跳，它只会很固执地走一个圆圈，而且不会转方向。此外，两只携带MECP2基因的转基因猴被关在一个笼子里时，也不会出现猴群里的并坐行为1。这表明，携带MECP2基因的猴子有着孤独症患者的行为，这就建构了孤独症猕猴模型，为研究孤独症提供了一种更接近人的工具。
为什么要建构孤独症的猴子模型呢？首先，我们已经发现200多个基因和孤独症有关，但是，仍然没有清晰的机制来解释孤独症的病因。知道了这些基因，我们还需要知道这些基因是怎么改变人的大脑的。但是，人的大脑不能直接研究，而猕猴的大脑和灵长类大脑非常相像，我们可以观察孤独症基因是怎么改变猕猴大脑的。其次，孤独症是一种复杂的精神疾病，基本上所有的神经系统疾病，如果给人用药，必须通过猴子的毒理和药理试验。此外，仇子龙表示，他们还想在猴子模型上探讨使用电、磁等各种方法进行神经干预，希望以后能更有效地干预、治疗人群中的孤独症。
危害与保护
环境因素的影响
我们已经知道有些环境因素确实是会在一定程度上导致孤独症的发生，幸运的是，这些暴露并不是常见的。美国宾州州立大学健康和人类发展学院教授Craig Newschaffer2介绍，导致孤独症的环境因素包括一些药品，例如，几十年前为了缓解孕妇晨吐而使用的药物反应停，后来，我们知道了孕期暴露于反应停会大大增加胎儿患孤独症的风险。这也是一个外源性的物质导致孤独症的例子，为证明环境暴露与孤独症相关提供了证据。
婴儿出生后逐渐暴露在80000多种不同的化合物中，这些化合物大部分都是合成的，被投放到环境中，这些化合物对人体、对发育中的大脑会有什么样的影响，基本上都还没有经过深入测试。这些化合物会怎样影响大脑的发育，有没有可能与孤独症发病相关，这也是目前科学家在思考与研究的。环境中的化合物不是遗传基因来源，而是来自环境，由环境进入人体系统，就像感染一样。在这些化合物中，有的可以影响人体内分泌，人体一旦暴露于这种化合物中，体内多种荷尔蒙水平就会改变，荷尔蒙水平对大脑发育有特定的影响，这也是研究孤独症环境病因的专家们所关注的。
科学家们一直在研究风险因素，但确实很难把这些风险因素从环境中消除，因为这是一个非常复杂的过程。Craig Newschaffer表示，如果能从环境中发现一些孤独症的保护因素，那将是很棒的。在环境保护因素中，营养补充剂受到了广泛的关注，例如，叶酸，它对于胚胎早期的神经管发育是非常重要的，也有研究证实，叶酸对孤独症有积极作用。但目前，这些研究结果的一致性还不太好，需要更有力的证据。“同时，我们也在关注其他营养剂，比如，维生素D、多不饱和脂肪酸，等等，但目前，我们还没有足够的证据证明这些营养素对孤独症具有保护作用。”Craig Newschaffer说。
结合遗传和环境因素的数据
建立数据库
在孤独症研究领域，有很多关注点，也有很多工作在进行。有很多研究的关注点本身就是在试图证明“你看我们这个点是不是很重要呢”，也有一部分研究聚焦在孤独症患儿数量越来越多，Craig Newschaffer说。孤独症带来的负担也越来越大，超出了预期。2019年4月，中国残疾人康复协会孤独症康复专业委员会副主任委员、《中国自闭症教育康复行业发展状况报告Ⅲ》编委会主任、五彩鹿自闭症研究院院长孙梦麟在主题演讲《“中国自闭症教育康复行业发展状况报告Ⅲ”发布》中说，美国自闭症人群每年的经济支出高达1370亿美元，美国一个自闭症孩子的终生康复费用可以达到240多万美元。她曾经访问美国波士顿的一个康复学校，那里的日托一年的费用是10万美元，如果包括住宿，一年的费用是20万美元，高于哈佛大学的学费，也高于大学老师的工资。中国自闭症人群的支出如果算一下，应该也是超亿元，给家庭和社会带来了沉重的负担。 还有的研究关注点在于，如果孤独症的患病风险随着时间的推移在不断增加，这不可能是基因层面的变化，因为基因层面的变化需要好几代的传递，所以，肯定是环境中的某些因素在起作用。然而，孤独症诊断个体数量随着时间的增加，也可能是由于我们对于这个疾病的理解，以及对于疾病的边界界定也在变化的结果。Craig Newschaffer认为，这可以从一定程度上解释为什么诊断人数越来越多，但是，这并不意味着之前提到的那些环境因素没有参与其中，也并不意味著能够不在乎孤独症与环境因素的关系。Craig Newschaffer坚信做这方面的工作是值得的。他认为，目前，要关注的重点方向是设计科学的研究方案来探索遗传易感性和环境因素之间的关系。目前，有些研究只看遗传易感性，有些研究只看环境危险因素，我们需要建立一些数据库，把遗传学的数据和环境危险因素的数据放在一起，去研究它们是如何一起作用，一起影响孤独症发病的机理。
聚焦下丘脑和脑干
孤独症研究新设想
日本RIKEN脑科学研究所高级研究员Toru Takumi聚焦五羟色胺这一物质对孤独症的影响。五羟色胺在人类成年期是一种神经递质，但Toru Takumi认为，在发育期，五羟色胺可能还有其他功能，尤其是对于神经系统的发育来说，具有非常重要的作用。Toru Takumi构建了基因修饰的有五羟色胺缺陷的小鼠，这个缺陷主要是使小鼠在发育期的五羟色胺水平下降，而通过提高五羟色胺的水平，发现可以改善那些异常的内
表型3。
结合以上研究以及一些临床发现，Toru Takumi提出了新的研究设想——孤独症更基础的病变应该发生在更低级的脑区。目前，较为普遍的看法是孤独症的问题主要是在大脑皮层，尤其针对社交行为，主要是内侧额叶皮层的问题。但Toru Takumi认为，这可能是二级表型，更基础的病变应该是在更低级的脑区，比如，下丘脑或者脑干。而问题也是出现在孕期，包括感染或者其他原因，这会导致脑干发育过程中的异常，包括五羟色胺等等，也就是神经调节系统受到了影响。尤其是那些投射到大脑特定核团的五羟色胺神经，这些异常会改变行为，改变神经递质的回收。上述这些孕期中的异常可能才是孤独症的原发病因。
总的来说，除了对人群的研究，在动物模型上，对已明确的基因靶点是怎么影响神经发育、突触的生长等等一些细胞生物学方面的研究也在紧密地开展，从宏观到微观，专家们正在一点一点地去揭示孤独症这个复杂疾病发生的机制。
推荐单位： 北京神经科学学会