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摘 要 目的：评估安罗替尼对非小细胞肺癌（NSCLC）三线及三线以后治疗的有效性及安全性。方法：采用meta分析对随机对照试验进行系统评价。结果：疾病控制率（OR=0.14，95% CI 0.11～0.17，P<0.000 01），客观缓解率（OR=0.08，95% CI 0.03～0.21，P<0.000 01），总生存期（OR=0.71，95% Cl 0.55～0.89，P<0.000 01），无进展生存期（OR=0.26，95% Cl 0.22～0.30，P<0.000 01）。不良反应，如高血压（OR=11.95，95% CI 8.44～16.92，P<0.000 01），高血压超过3级（OR=21.92，95% CI 6.09～78.97，P<0.000 01），疲劳（OR=2.32，95% CI 1.5～3.58，P=0.000 1），呕吐（OR=1.64，95% CI 1.09～2.45，P=0.02），腹泻（OR=3.12，95% CI 2.16～4.51，P<0.000 01）。结论：在非小细胞肺癌第三和第三阶段后用安罗替尼治疗可显著提高疗效，但也明显提高高血压等不良反应的发生。
关键词 安罗替尼 非小细胞肺癌 meta分析
中图分类号：R979.19； R734.2 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）13-0024-06
Meta analysis of the effect and safety of anlotinib to non-small cell lung cancer for third-line and further therapy
GUO Tao1， TIAN Tian1， SUN Yan1， ZHOU Guowei2， JIANG Haiying1， LI Zongxiang1， QIU Suyan2， LU Ye1（1. Laboratory of Jiangsu Cancer Collaborative Innovation Center， Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210023， China； 2. The Hospital affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210029， China）
ABSTRACT Objective： To assess the safety and efficacy of anlotinib for the third-line and subsequent treatment of patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods： The randomized controlled experiments were systematically evaluated by meta-analysis. Result： Disease control rate （OR=0.14， 95% CI 0.11-0.17）， objective response rate （OR=0.08， 95% CI 0.03-0.21）， overall survival （OR=0.71， 95% Cl 0.55-0.89） and progression-free survival （OR=0.26， 95% Cl 0.22-0.30） showed highly statistical significance （P<0.000 01）. Occurrence of adverse reactions such as hypertension （OR=11.95， 95% CI 8.44-16.92， P<0.000 01）， hypertension beyond level 3 （OR=21.92， 95% CI 6.09-78.97， P<0.000 01）， fatigue （OR=2.32， 95% CI 1.5-3.58， P=0.000 1）， vomiting （OR=1.64， 95% CI 1.09-2.45， P=0.02） and diarrhea （OR=3.12， 95% CI 2.16-4.51， P<0.000 01） also showed highly statistical significance. Conclusion： The treatment of NSCLC with anlotinib as the third and post third stages therapy can significantly improve the efficacy， however， the incidence of adverse reactions such as hypertension and so on will be greatly increased.
KEy WORDS anlotinib； non-small cell lung cancer； meta-analysis
肺癌是全球范圍内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的80%～85%，绝大多数患者就诊时已发生局部扩散或远处转移，丧失手术机会[1]。新生血管在恶性肿瘤细胞增殖、生长和转移过程中发挥着重要作用，阻断肿瘤血管新生是抗肿瘤治疗的主要策略之一[2]。安罗替尼可有效抑制血管内皮细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、干细胞生长因子受体等，阻遏血管生成，抑制肿瘤生长。该药是2018年在中国独立开发和销售的新型抗肿瘤药物。正在进行各种癌症临床试验，包括非小细胞肺癌、软组织肉瘤、胃癌、结肠直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌和食管鳞状细胞癌[3]。本文运用meta分析来研究安罗替尼对非小细胞肺癌疗效与安全性。 1 研究方法
1.1 纳入研究的标准
纳入文献必须是随机对照试验；纳入患者年龄必须大于18周岁；对照组必须使用安慰剂进行对照实验；实验组和对照组均为晚期非小细胞肺癌三线或三线后治疗的患者；实验组用安罗替尼治疗，每日1次，每次12 mg，连续用药2周，停1周；纳入文献为从2017年到2020年发表的文章。
1.2 排除研究的标准
研究对象为非非小细胞肺癌患者或未表达为三线及三线后治疗的文献；非随机对照试验文献；治疗组采用安罗替尼与其他治疗方案联用或未使用安罗替尼进行治疗或安罗替尼使用剂量不是每日1次，每次12 mg，连续用药2周，停1周；对照组采用非安慰剂治疗；动物实验；医案及个案报道；名医经验；综述。
1.3 文献检索与选择
2名研究人员独立在知网（https：//elksslcnki.casb. njucm.edu.cn/）、万方、维普、PubMed（pubmed.ncbi. nlm.nih.gov）、ScienceDirect、Embase、Web of Science等数据库使用非小细胞肺癌，安罗替尼、non-small cell lung cancer、anlotinib等为关键词独立检索阅读文献，根据文献纳入标准独立选择文献，并根据标准数据提取表提取数据。当存在分歧时，增加1名研究人员，并在讨论和咨询后达成了共识。在数据提取和输入过程中，使用双人和双重操作来检查数据。
1.4 数据提取
根据纳入标准，评估研究设计、患者、干预措施和结果指标。提取的数据包括第一作者，出版年份，病例数，效率，随访结果和不良反应。
1.5 文章的质量与发表偏倚
我们使用Jadad量表来评估文章的质量和偏倚，评估其为高质量还是低质量并找出它是否可以用于meta分析。2名研究人员同时给出了分数。得分为1到3分的研究将被视为低质量，4到7分将被视为高质量。
1.6 数据合成与分析
采用RevMan 5.3软件进行荟萃分析，优势比（OR）、风险差异（RD）用于计数数据，每种效应用95%置信区间表示。纳入的研究进行两次异质性测试，当研究之间不存在统计学异质性时（P>0.10，I2<50%），固定效应模型用于分析；当研究之间存在统计学异质性时（P<0.10，I2>50%），随机效应模型用于分析，并对可能导致的因素进行亚组分析异质性。
2 结果
2.1 文献提取
2.1.1 纳入研究的基本特点
通过上述检索方法在中英文数据库初步检索后共获得145篇文献，通过阅读标题和摘要排除重复文献；通过阅读全文排除139篇文献和数据不完整或无特定研究方法的会议摘要，最终纳入文献6篇[4-9]，其中2篇为中文文献，4篇为英文文献，包括1 491例患者（表1）。
2.1.2 纳入文献的质量评价
文章评分结果显示，4篇文章仅提到使用随机方法，并没有给出明确的随机化方法；2篇文章没有提到撤出和随访；3篇文章没有提到使用何种类型的随机化隐藏，同时没有使用不适当的药物分配方法。最终结果6篇文章质量都为高质量（表1）。
2.2 meta分析结果
2.2.1 三线及三线后治疗疾病控制率
本研究主要研究了安罗替尼对降低三线及三线后非小细胞肺癌患者疾病控制率失败风险的影响。meta分析结果显示，实验组的风险显著低于对照组（图1）。结果具有统计学意义（OR=0.14，95% CI 0.11～0.17，P<0.000 01）。
2.2.2 三线及三线后治疗客观缓解率
meta分析结果显示，实验组的风险显著低于对照组（图2）。结果具有统计学意义（OR=0.08，95% CI 0.03～0.21，P<0.000 01）。
2.2.3 三线及三线后治疗总生存期
共纳入4篇文章[5-7，9]，讨论安罗替尼对NSCLC三线及三线后治疗患者总生存期的影响。根据meta分析结果，实验组的总生存期大于对照组（图3），具有统计学意义（OR=0.71，95% Cl 0.55～0.89，P<0.000 01）。
2.2.4 三線及三线后治疗无进展生存期
共纳入4篇文章[5-7，9]，讨论安罗替尼对非小细胞肺癌患者无进展生存期的影响。根据meta分析结果，实验组的无进展生存期大于对照组（图4），具有统计学意义（OR=0.26，95% Cl 0.22～0.30，P<0.000 01）。
2.2.5 三线及三线后治疗不良反应发生情况
除疲劳、咯血、呕吐和腹泻3级以上不具有统计学意义（P>0.05），其余均有统计学意义（P<0.05）。从meta分析结果可以看出，安罗替尼可显着增加NSCLC患者的高血压，腹泻，呕吐和疲劳等症状的发生率。高血压（OR=11.95，95% CI 8.44～16.92，P<0.000 01），高血压超过3级（OR=21.92，95% CI 6.09～78.97，P<0.000 01），疲劳（OR=2.32，95% CI 1.5～3.58，P=0.000 1），呕吐（OR=1.64，95% CI 1.09～2.45，P=0.02），腹泻（OR=3.12，95% CI 2.16～4.51，P<0.000 01）（图5）。
3 讨论
在研究过程中，我们发现安罗替尼对非小细胞肺癌三线后治疗疗效很明显，但是也发现了它的一些问题。高血压，呕吐等严重不良反应及高血压3级或更严重的不良反应症状明显增加，表明安罗替尼对患者生活质量的影响很大。安罗替尼引起的最明显的不良反应是高血压抵抗，使用抗血管生成药物时发生高血压的可能性高达20%～70%[10]。但是，疲劳、咯血、呕吐和腹泻3级或以上没有统计学意义，表明不良反应仍可控。
本研究仍存在一些不足之处：①安罗替尼上市时间短，几乎所有样本均为中国人，样本数量较少，因此无法确定其是否对其他种族有相同的影响。②由于所包含文章的局限性，不可能对研究的年龄，肿瘤类型，性别等进行亚组分析，同样也不可能确定对相关亚组的影响，以及不良症状的类似发生，同时，由于这些原因可能使meta分析存在一定的异质性。
参考文献
[1] 王丽萍. 非小细胞肺癌的靶向和免疫治疗进展[J]. 郑州大学学报（医学版）， 2020， 55（2）： 176-182.
[2] Wang J， Zhao Y， Wang Q， et al. Prognostic factors of refractory NSCLC patients receiving anlotinib hydrochloride as the third-line or further-line treatment[J]. Cancer Biol Med， 2018， 15（4）： 443-451.
[3] 韩骐蔓， 侯和磊， 张晓春. 国产创新药安罗替尼抗肿瘤治疗的研究进展[J]. 中国新药与临床杂志， 2020， 39（2）： 65-70.
[4] 斯曉燕， 王汉萍， 张晓彤， 等. 安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌16例临床分析[J]. 中华内科杂志， 2018， 57（11）： 830-834.
[5] Han B， Li K， Zhao Y， et al. Anlotinib as a third-line therapy in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer： a multicentre， randomised phase II trial （ALTER0302）[J]. Br J Cancer， 2018， 118（5）： 654-661.
[6] Zhou M， Chen X， Zhang H， et al. China National Medical Products Administration approval summary： anlotinib for the treatment of advanced non-small cell lung cancer after two lines of chemotherapy[J]. Cancer Commun （Lond）， 2019， 39（1）： 36.
[7] Han B， Li K， Wang Q， et al. Efficacy and safety of third-line treatment with anlotinib in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer （ALTER-0303）： a randomised， double-blind， placebo-controlled phase 3 study[J]. Lancet Oncol， 2017， 18： s3.
[8] Cheng Y， Han B， Li K， et al. Effect of anlotinib as a third- or further-line therapy in advanced non-small cell lung cancer patients with different histologic types： subgroup analysis in the ALTER0303 trial[J]. Cancer Med， 2020， 9（8）： 2621-2630.
[9] 杨莅. 安罗替尼三线及三线后治疗非小细胞肺癌的疗效研究[D]. 郑州： 郑州大学， 2018.
[10] Ruan X， Shi X， Dong Q， et al. Antitumor effects of anlotinib in thyroid cancer[J]. Endocr Relat Cancer， 2019， 26（1）： 153-164.
关键词 安罗替尼 非小细胞肺癌 meta分析
中图分类号：R979.19； R734.2 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）13-0024-06
Meta analysis of the effect and safety of anlotinib to non-small cell lung cancer for third-line and further therapy
GUO Tao1， TIAN Tian1， SUN Yan1， ZHOU Guowei2， JIANG Haiying1， LI Zongxiang1， QIU Suyan2， LU Ye1（1. Laboratory of Jiangsu Cancer Collaborative Innovation Center， Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210023， China； 2. The Hospital affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210029， China）
ABSTRACT Objective： To assess the safety and efficacy of anlotinib for the third-line and subsequent treatment of patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods： The randomized controlled experiments were systematically evaluated by meta-analysis. Result： Disease control rate （OR=0.14， 95% CI 0.11-0.17）， objective response rate （OR=0.08， 95% CI 0.03-0.21）， overall survival （OR=0.71， 95% Cl 0.55-0.89） and progression-free survival （OR=0.26， 95% Cl 0.22-0.30） showed highly statistical significance （P<0.000 01）. Occurrence of adverse reactions such as hypertension （OR=11.95， 95% CI 8.44-16.92， P<0.000 01）， hypertension beyond level 3 （OR=21.92， 95% CI 6.09-78.97， P<0.000 01）， fatigue （OR=2.32， 95% CI 1.5-3.58， P=0.000 1）， vomiting （OR=1.64， 95% CI 1.09-2.45， P=0.02） and diarrhea （OR=3.12， 95% CI 2.16-4.51， P<0.000 01） also showed highly statistical significance. Conclusion： The treatment of NSCLC with anlotinib as the third and post third stages therapy can significantly improve the efficacy， however， the incidence of adverse reactions such as hypertension and so on will be greatly increased.
KEy WORDS anlotinib； non-small cell lung cancer； meta-analysis
肺癌是全球范圍内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的80%～85%，绝大多数患者就诊时已发生局部扩散或远处转移，丧失手术机会[1]。新生血管在恶性肿瘤细胞增殖、生长和转移过程中发挥着重要作用，阻断肿瘤血管新生是抗肿瘤治疗的主要策略之一[2]。安罗替尼可有效抑制血管内皮细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、干细胞生长因子受体等，阻遏血管生成，抑制肿瘤生长。该药是2018年在中国独立开发和销售的新型抗肿瘤药物。正在进行各种癌症临床试验，包括非小细胞肺癌、软组织肉瘤、胃癌、结肠直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌和食管鳞状细胞癌[3]。本文运用meta分析来研究安罗替尼对非小细胞肺癌疗效与安全性。 1 研究方法
1.1 纳入研究的标准
纳入文献必须是随机对照试验；纳入患者年龄必须大于18周岁；对照组必须使用安慰剂进行对照实验；实验组和对照组均为晚期非小细胞肺癌三线或三线后治疗的患者；实验组用安罗替尼治疗，每日1次，每次12 mg，连续用药2周，停1周；纳入文献为从2017年到2020年发表的文章。
1.2 排除研究的标准
研究对象为非非小细胞肺癌患者或未表达为三线及三线后治疗的文献；非随机对照试验文献；治疗组采用安罗替尼与其他治疗方案联用或未使用安罗替尼进行治疗或安罗替尼使用剂量不是每日1次，每次12 mg，连续用药2周，停1周；对照组采用非安慰剂治疗；动物实验；医案及个案报道；名医经验；综述。
1.3 文献检索与选择
2名研究人员独立在知网（https：//elksslcnki.casb. njucm.edu.cn/）、万方、维普、PubMed（pubmed.ncbi. nlm.nih.gov）、ScienceDirect、Embase、Web of Science等数据库使用非小细胞肺癌，安罗替尼、non-small cell lung cancer、anlotinib等为关键词独立检索阅读文献，根据文献纳入标准独立选择文献，并根据标准数据提取表提取数据。当存在分歧时，增加1名研究人员，并在讨论和咨询后达成了共识。在数据提取和输入过程中，使用双人和双重操作来检查数据。
1.4 数据提取
根据纳入标准，评估研究设计、患者、干预措施和结果指标。提取的数据包括第一作者，出版年份，病例数，效率，随访结果和不良反应。
1.5 文章的质量与发表偏倚
我们使用Jadad量表来评估文章的质量和偏倚，评估其为高质量还是低质量并找出它是否可以用于meta分析。2名研究人员同时给出了分数。得分为1到3分的研究将被视为低质量，4到7分将被视为高质量。
1.6 数据合成与分析
采用RevMan 5.3软件进行荟萃分析，优势比（OR）、风险差异（RD）用于计数数据，每种效应用95%置信区间表示。纳入的研究进行两次异质性测试，当研究之间不存在统计学异质性时（P>0.10，I2<50%），固定效应模型用于分析；当研究之间存在统计学异质性时（P<0.10，I2>50%），随机效应模型用于分析，并对可能导致的因素进行亚组分析异质性。
2 结果
2.1 文献提取
2.1.1 纳入研究的基本特点
通过上述检索方法在中英文数据库初步检索后共获得145篇文献，通过阅读标题和摘要排除重复文献；通过阅读全文排除139篇文献和数据不完整或无特定研究方法的会议摘要，最终纳入文献6篇[4-9]，其中2篇为中文文献，4篇为英文文献，包括1 491例患者（表1）。
2.1.2 纳入文献的质量评价
文章评分结果显示，4篇文章仅提到使用随机方法，并没有给出明确的随机化方法；2篇文章没有提到撤出和随访；3篇文章没有提到使用何种类型的随机化隐藏，同时没有使用不适当的药物分配方法。最终结果6篇文章质量都为高质量（表1）。
2.2 meta分析结果
2.2.1 三线及三线后治疗疾病控制率
本研究主要研究了安罗替尼对降低三线及三线后非小细胞肺癌患者疾病控制率失败风险的影响。meta分析结果显示，实验组的风险显著低于对照组（图1）。结果具有统计学意义（OR=0.14，95% CI 0.11～0.17，P<0.000 01）。
2.2.2 三线及三线后治疗客观缓解率
meta分析结果显示，实验组的风险显著低于对照组（图2）。结果具有统计学意义（OR=0.08，95% CI 0.03～0.21，P<0.000 01）。
2.2.3 三线及三线后治疗总生存期
共纳入4篇文章[5-7，9]，讨论安罗替尼对NSCLC三线及三线后治疗患者总生存期的影响。根据meta分析结果，实验组的总生存期大于对照组（图3），具有统计学意义（OR=0.71，95% Cl 0.55～0.89，P<0.000 01）。
2.2.4 三線及三线后治疗无进展生存期
共纳入4篇文章[5-7，9]，讨论安罗替尼对非小细胞肺癌患者无进展生存期的影响。根据meta分析结果，实验组的无进展生存期大于对照组（图4），具有统计学意义（OR=0.26，95% Cl 0.22～0.30，P<0.000 01）。
2.2.5 三线及三线后治疗不良反应发生情况
除疲劳、咯血、呕吐和腹泻3级以上不具有统计学意义（P>0.05），其余均有统计学意义（P<0.05）。从meta分析结果可以看出，安罗替尼可显着增加NSCLC患者的高血压，腹泻，呕吐和疲劳等症状的发生率。高血压（OR=11.95，95% CI 8.44～16.92，P<0.000 01），高血压超过3级（OR=21.92，95% CI 6.09～78.97，P<0.000 01），疲劳（OR=2.32，95% CI 1.5～3.58，P=0.000 1），呕吐（OR=1.64，95% CI 1.09～2.45，P=0.02），腹泻（OR=3.12，95% CI 2.16～4.51，P<0.000 01）（图5）。
3 讨论
在研究过程中，我们发现安罗替尼对非小细胞肺癌三线后治疗疗效很明显，但是也发现了它的一些问题。高血压，呕吐等严重不良反应及高血压3级或更严重的不良反应症状明显增加，表明安罗替尼对患者生活质量的影响很大。安罗替尼引起的最明显的不良反应是高血压抵抗，使用抗血管生成药物时发生高血压的可能性高达20%～70%[10]。但是，疲劳、咯血、呕吐和腹泻3级或以上没有统计学意义，表明不良反应仍可控。
本研究仍存在一些不足之处：①安罗替尼上市时间短，几乎所有样本均为中国人，样本数量较少，因此无法确定其是否对其他种族有相同的影响。②由于所包含文章的局限性，不可能对研究的年龄，肿瘤类型，性别等进行亚组分析，同样也不可能确定对相关亚组的影响，以及不良症状的类似发生，同时，由于这些原因可能使meta分析存在一定的异质性。
参考文献
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[4] 斯曉燕， 王汉萍， 张晓彤， 等. 安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌16例临床分析[J]. 中华内科杂志， 2018， 57（11）： 830-834.
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[8] Cheng Y， Han B， Li K， et al. Effect of anlotinib as a third- or further-line therapy in advanced non-small cell lung cancer patients with different histologic types： subgroup analysis in the ALTER0303 trial[J]. Cancer Med， 2020， 9（8）： 2621-2630.
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[10] Ruan X， Shi X， Dong Q， et al. Antitumor effects of anlotinib in thyroid cancer[J]. Endocr Relat Cancer， 2019， 26（1）： 153-164.