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【摘要】本文提出了挤出滚圆法中对罗红霉素素丸和盐酸氨溴索素丸收率影响较大的因素,结果表明,挤出转速、滚圆速度、滚圆时间这三个因素对微丸的收率有较大的影响,调整好这三个因素可得到收率高、圆整度均好的微丸。
【关键词】罗红霉素;盐酸氨溴索;缓释微丸
【中图分类号】R943【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)14-046-1
有研究表明[1-2],同时服用盐酸氨溴索和罗红霉素,盐酸氨溴索可使罗红霉素在肺内及分泌物中的浓度显著提高,使罗红霉素抗菌效力更强,疗程缩短。基于此两种药物合用特点,国外已经将罗红霉素和盐酸氨溴索制成复方制剂,并已上市。
1素丸制备工艺
将罗红霉素及相应辅料分别过80目筛,混合均匀,加入适量蒸馏水制软材,挤出,滚圆。于50℃烘箱中干燥,取出过筛分级即得素丸。将制得的素丸过筛,以18-24目微丸与投料量相比,计算收率。罗红霉素素丸的平均收率为75.4,盐酸氨嗅索素丸的平均收率为76.l。表面形态肉眼观察,微丸为白色球体,外观美观,表面光滑圆整,几乎无相互粘连现象。圆整度是微丸的重要指标之一,反映了素丸成球性的好坏,直接影响包衣液在小丸表面上的沉降铺展,进而影响小丸的包衣质量与释药特性。本文采用测定微丸的平面临界稳定性来评价小丸的圆整度,其方法为:将1g微丸置一平板上,将平板一侧抬起,测量微丸开始滚动前倾斜平面与水平所夹的角,角越小,表明圆整度越好。罗红霉素素丸的为12.40°,盐酸氨溴索素丸的为12.1°。称取一定量(m)微丸,置于l0mL量筒中,从距离桌面5cm处下落,振动3次,测定其体积v,按堆密度=m/v计算。经实验,罗红霉素素丸的堆密度为0.764g/ml,盐酸氨溴索素丸的堆密度为0.778g/ml。称取一定量的微丸W1置于片剂四用仪脆碎盒中,加入4个一定大小的小球,震荡5min,取出微丸,过24目筛,称量留在筛网上的微丸重量W2,根据下式计算脆碎度:Fr=(W1-W2)/W1,罗红霉素素丸的脆碎度为3.2%,盐酸氨溴索素丸的脆碎度为3.8%。
2素丸制备工艺的影响因素
制备微丸的过程中,关键是要制备出圆整度好、粒径分布范围窄的微丸。在挤出滚圆过程中涉及到大量的工艺参数,挤出速度,滚圆过程中滚圆速度,滚圆时间和滚圆载物量,筛板孔径。本文以微丸的圆整度和收率为指标,考察制备素丸的工艺条件。挤出速度对成丸有明显影响。挤出速度过快,物料不够紧密,成条不圆满,挤出物质量差,这种物料在滚圆时会发生碎裂,形成大量细粉,严重影响微丸质量,使粒度分布过宽,微丸收率降低。反之,挤出速度过慢,则耗时太长,且物料在圆筒内反复挤压造成物料失水干燥,影响微丸的圆整度且浪费时间。因此选择挤出速度为30rpm.滚圆速度为条状物料提供剪切力和离心力,使之变为圆球状。滚圆速度的大小直接影响微丸的成形,本文考察了三种滚圆速度下微丸的圆整度及收率。滚圆速度对微丸粉体学性质有显著影响。滚圆速度快,微丸的圆整度高,收率也比较好。在慢的滚圆速度条件下,微丸易成哑铃形,收率变小。在兼顾实验结果和机器利用度的基础上,选择滚圆速度为30-40Hz。滚圆时间对微丸粉体学性质有显著的影响。滚圆时间短,微丸圆整度不好,收率小。超过6min后,微丸的收率和圆整度变化不大。选择滚圆时间为4-6min。固定素丸处方及其它工艺条件,用不同的筛板孔径制备素丸,测定素丸的粉体学性质。筛板孔径对微丸粉体学性质没有显著影响。为了获得收率高、粒径小的微丸,选定的筛板孔径为0.8mm。滚圆载物量对微丸粉体学性质有明显影响。投料量过少,得不到足够的割、碰撞、摩擦,使微丸表面不够光滑。故在允许的载物量范围内,有足够多的微丸进行切割、碰撞、摩擦,可以获得质地沉重,光滑均匀且有一定圆整度的微丸。但是一次投料量过多的话,容易在挤出过程中使转动的轴变热,使物料失水变干,从而影响圆整度。所以综合考虑,选择滚圆载物量为30g。
通过各工艺因素的考察,认为影响挤出滚圆工艺的主要因素有三个:即A、挤出转速;B、滚圆转速;C、滚圆时间。三个因素对微丸性质影响程度为B>A>C。最优工艺条件为A2B2Z2,即挤出速度为30rpm,滚圆转速为40Hz,滚圆时间为4min。3罗红霉素素丸处方单因素考察以MCC作为辅料所制备的罗红霉素素丸45min内释放度仅为40%左右,由于罗红霉素难溶于水,使得罗红霉素素丸在溶出过程中只能溶解表面的罗红霉素,而在素丸内部的药物不能渗透出来,故考虑应用乳糖作为致孔剂。当处方中乳糖含量达到20%时,能有效地使罗红霉素溶出。另外乳糖有辅助小丸成形的作用,在MCC用量一定时,加入适量的乳糖所制得的微丸有较好的外观和圆整度。制备微丸常用的润湿剂为水或乙醇/水的混合物。经过实验发现,选择水作为润湿剂时,可得到表面光滑、洁白的罗红霉素素丸。润湿剂水的用量与处方中MCC的用量成正比。此处方中水量与处方中MCC用量之比为1:1,经过处方单因素考察,确定最佳处方为:罗红霉素60%,微晶纤维素20%,乳糖20%,蒸馏水适量。罗红霉素是大剂量药物(300mg),提高其在处方中的比例直接关系到成丸的好坏及服用的药物数量。本文考察了40%,60%及80%三种药物含量对微丸圆整度及收率的影响。药物含量越少,所制得微丸的圆整度越好,收率也越高,但是药物含量过少,不利于进一步的包衣及日后的装胶囊,兼顾考虑到制丸的难度,本文选择主药含量为60%。
参考文献
[1] 张宁,朱家壁.口服缓控释制剂技术发展的新动向[J].国外医学药学分册,2000,27(4):239-243.
[2] 单爱莲,权菊香,魏敏吉,吕媛.罗红霉素/盐酸氨溴索复方片剂的药代动力学试验设计和4种Ⅱ期临床试验方案的比较[J].呼吸系疾病,2007(3):380-384.
【关键词】罗红霉素;盐酸氨溴索;缓释微丸
【中图分类号】R943【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)14-046-1
有研究表明[1-2],同时服用盐酸氨溴索和罗红霉素,盐酸氨溴索可使罗红霉素在肺内及分泌物中的浓度显著提高,使罗红霉素抗菌效力更强,疗程缩短。基于此两种药物合用特点,国外已经将罗红霉素和盐酸氨溴索制成复方制剂,并已上市。
1素丸制备工艺
将罗红霉素及相应辅料分别过80目筛,混合均匀,加入适量蒸馏水制软材,挤出,滚圆。于50℃烘箱中干燥,取出过筛分级即得素丸。将制得的素丸过筛,以18-24目微丸与投料量相比,计算收率。罗红霉素素丸的平均收率为75.4,盐酸氨嗅索素丸的平均收率为76.l。表面形态肉眼观察,微丸为白色球体,外观美观,表面光滑圆整,几乎无相互粘连现象。圆整度是微丸的重要指标之一,反映了素丸成球性的好坏,直接影响包衣液在小丸表面上的沉降铺展,进而影响小丸的包衣质量与释药特性。本文采用测定微丸的平面临界稳定性来评价小丸的圆整度,其方法为:将1g微丸置一平板上,将平板一侧抬起,测量微丸开始滚动前倾斜平面与水平所夹的角,角越小,表明圆整度越好。罗红霉素素丸的为12.40°,盐酸氨溴索素丸的为12.1°。称取一定量(m)微丸,置于l0mL量筒中,从距离桌面5cm处下落,振动3次,测定其体积v,按堆密度=m/v计算。经实验,罗红霉素素丸的堆密度为0.764g/ml,盐酸氨溴索素丸的堆密度为0.778g/ml。称取一定量的微丸W1置于片剂四用仪脆碎盒中,加入4个一定大小的小球,震荡5min,取出微丸,过24目筛,称量留在筛网上的微丸重量W2,根据下式计算脆碎度:Fr=(W1-W2)/W1,罗红霉素素丸的脆碎度为3.2%,盐酸氨溴索素丸的脆碎度为3.8%。
2素丸制备工艺的影响因素
制备微丸的过程中,关键是要制备出圆整度好、粒径分布范围窄的微丸。在挤出滚圆过程中涉及到大量的工艺参数,挤出速度,滚圆过程中滚圆速度,滚圆时间和滚圆载物量,筛板孔径。本文以微丸的圆整度和收率为指标,考察制备素丸的工艺条件。挤出速度对成丸有明显影响。挤出速度过快,物料不够紧密,成条不圆满,挤出物质量差,这种物料在滚圆时会发生碎裂,形成大量细粉,严重影响微丸质量,使粒度分布过宽,微丸收率降低。反之,挤出速度过慢,则耗时太长,且物料在圆筒内反复挤压造成物料失水干燥,影响微丸的圆整度且浪费时间。因此选择挤出速度为30rpm.滚圆速度为条状物料提供剪切力和离心力,使之变为圆球状。滚圆速度的大小直接影响微丸的成形,本文考察了三种滚圆速度下微丸的圆整度及收率。滚圆速度对微丸粉体学性质有显著影响。滚圆速度快,微丸的圆整度高,收率也比较好。在慢的滚圆速度条件下,微丸易成哑铃形,收率变小。在兼顾实验结果和机器利用度的基础上,选择滚圆速度为30-40Hz。滚圆时间对微丸粉体学性质有显著的影响。滚圆时间短,微丸圆整度不好,收率小。超过6min后,微丸的收率和圆整度变化不大。选择滚圆时间为4-6min。固定素丸处方及其它工艺条件,用不同的筛板孔径制备素丸,测定素丸的粉体学性质。筛板孔径对微丸粉体学性质没有显著影响。为了获得收率高、粒径小的微丸,选定的筛板孔径为0.8mm。滚圆载物量对微丸粉体学性质有明显影响。投料量过少,得不到足够的割、碰撞、摩擦,使微丸表面不够光滑。故在允许的载物量范围内,有足够多的微丸进行切割、碰撞、摩擦,可以获得质地沉重,光滑均匀且有一定圆整度的微丸。但是一次投料量过多的话,容易在挤出过程中使转动的轴变热,使物料失水变干,从而影响圆整度。所以综合考虑,选择滚圆载物量为30g。
通过各工艺因素的考察,认为影响挤出滚圆工艺的主要因素有三个:即A、挤出转速;B、滚圆转速;C、滚圆时间。三个因素对微丸性质影响程度为B>A>C。最优工艺条件为A2B2Z2,即挤出速度为30rpm,滚圆转速为40Hz,滚圆时间为4min。3罗红霉素素丸处方单因素考察以MCC作为辅料所制备的罗红霉素素丸45min内释放度仅为40%左右,由于罗红霉素难溶于水,使得罗红霉素素丸在溶出过程中只能溶解表面的罗红霉素,而在素丸内部的药物不能渗透出来,故考虑应用乳糖作为致孔剂。当处方中乳糖含量达到20%时,能有效地使罗红霉素溶出。另外乳糖有辅助小丸成形的作用,在MCC用量一定时,加入适量的乳糖所制得的微丸有较好的外观和圆整度。制备微丸常用的润湿剂为水或乙醇/水的混合物。经过实验发现,选择水作为润湿剂时,可得到表面光滑、洁白的罗红霉素素丸。润湿剂水的用量与处方中MCC的用量成正比。此处方中水量与处方中MCC用量之比为1:1,经过处方单因素考察,确定最佳处方为:罗红霉素60%,微晶纤维素20%,乳糖20%,蒸馏水适量。罗红霉素是大剂量药物(300mg),提高其在处方中的比例直接关系到成丸的好坏及服用的药物数量。本文考察了40%,60%及80%三种药物含量对微丸圆整度及收率的影响。药物含量越少,所制得微丸的圆整度越好,收率也越高,但是药物含量过少,不利于进一步的包衣及日后的装胶囊,兼顾考虑到制丸的难度,本文选择主药含量为60%。
参考文献
[1] 张宁,朱家壁.口服缓控释制剂技术发展的新动向[J].国外医学药学分册,2000,27(4):239-243.
[2] 单爱莲,权菊香,魏敏吉,吕媛.罗红霉素/盐酸氨溴索复方片剂的药代动力学试验设计和4种Ⅱ期临床试验方案的比较[J].呼吸系疾病,2007(3):380-384.