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【摘要】 目的 探讨慢性充血性心力衰竭(CHF)伴睡眠呼吸暂停综合征(SAS)患者对心功能的影响及其血清瘦素(1eptin)水平和肿瘤坏死因子a(TNF a)的变化与临床意义。方法 22例心力衰竭患者(CHF组)和18例心力衰竭伴睡眠呼吸暂停综合征患者(CHF+SAS组),进行多导睡眠图(PSG)检查,抽取静脉血测定血清瘦素(放射免疫法)及TNF a,sTNFR1水平(ELISA法)。结果 ①CHF+SAS组睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI),SpO2<90%的时间占总睡眠时间的百分数(TSaO2<90%)均显著高于CHF组(P<0.01);②CHF+SAS组血清瘦素水平及TNF a,sTNFR1水平显著高于CHF组(P<0.01)。结论 慢性充血性心力衰竭伴睡眠呼吸暂停综合征患者反复的夜间血氧饱和度降低可加重病情,血清瘦素及TNF a可能参与上述的发病过程。
【关键词】心力衰竭;睡眠呼吸暂停综合征;瘦素;肿瘤坏死因子
Clinical Study on Congestive Heart Failure patients with Sleep Apnea Syndrome
LAI Xu dong,LI Bing liu.Department of Emergency Red Cross Hospital Of Guangzhou,Guangdong 510220,China
【Abstract】 Objective To investigate the effect of sleep apnea syndrome(SAS)on the cardiac function of congestive heart failure(CHF)patients,and the clinical significance of leptin and tumor necrosis factor a(TNF a)in serum.Methods 22 patients with congestive heart failure only(CHF group)and 18 patients with congestive heart failure and sleep apnea syndrome(CHF+SAS group)were examined with the Polysomnogram(PSG),their serum were tested on the levels of leptin(by radio immunoassay),TNF a and sTNFR1(by ELISA method).Results ①The AHI(apnea hypopnea index)and the TSaO2<90%(the time of SpO2<90% in total sleeping time)in CHF+SAS group are significantly higher than those in CHF group(P<0.01).②The level of Leptin,TNF a and sTNFR1 in CHF+SAS group are significantly higher than those in CHF group(P<0.01).Conclusion The sleep apnea syndrome cause the blood oxygen desaturation at night,it makes the patients with congestive heart failure getting worse.Leptin and TNF a might involve in this disease development.
【Key words】Congestive heart failure(CHF); Sleep apnea syndrome(SAS); Leptin; Tumor necrosis factor(TNF)
DOI:10.3760/cma.j.issn 1673 8799.2010.05.63
慢性充血性心力衰竭(CHF)预后极差,病死率极高。近年来发现CHF患者伴有睡眠呼吸障碍(SBD)很常见,后者可影响心脏功能[1],目前对其发病的机制仍不十分明了。伴有SBD可增加CHF患者的病情严重程度及病死率。而睡眠呼吸暂停综合征(SAS)是SBD的主要疾患。目前关于SAS与CHF的关系研究尚少。本文对40例心衰患者的睡眠呼吸障碍情况及其血清瘦素(1eptin)水平和肿瘤坏死因子(TNF a)的变化进行观察,以探讨SAS与CHF之问可能的关系,及其在心衰发生、发展中的意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选自2008年2月至2009年2月到我院就诊的40例CHF患者,男30例,女10例,年龄47~7岁,平均3(59.3±10.2)岁,均结合临床、心脏B超、X线胸片等检查作出诊断并确诊,且经强心、利尿、血管紧张素转换酶抑制剂(依拉普利)和倍他洛克治疗后,症状稳定1个月以上,其中扩张性心肌病13例,高血压性心脏病12例,缺血性心脏病10例,风湿性心瓣膜病5例。合并以下疾病:急性左心衰、急性心肌梗死、中重度慢性阻塞性肺病(COPD)和肝肾功能衰竭者者除外。40例CHF患者心功能Ⅱ~Ⅲ级(NYHA心功能分级标准),其中Ⅲ级32例,Ⅱ级8例。
1.2 研究方法
1.2.1 多导睡眠图(PSG)检查所有受试者检测当晚测量身高、体重,计算BMI,并采用美国伟康公司生产的Alice4型多导睡眠呼吸监测仪同步记录血压、脑电、眼动、肌电、心电图、口鼻气流、胸腹式呼吸、鼾声、血氧饱和度(SpO2)及睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)。本研究参照文献[1]充血性心衰患者的睡眠呼吸障碍的界值定义为AHI>15:将40例心衰患者分为:AHI<15者为CHF组(22例);AHI>15者为CHF+SAS组(18例)其中中枢性睡眠呼吸暂停综合征(10例),阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(8例)=两组年龄、病种和心功能无差异。
1.2.2 心脏彩超检查 所有受试者均作心脏彩超检查,测左室射血分数(LVEF)。
1.2.3 标本收集 对所有受试者在PSG检查次日清晨空腹抽取肘窝静脉血6 ml,离心取得血清,分装置 70℃存储待检。
1.2.4 血清瘦素、TNF a和sTNFR1检测 血清瘦素采用采用放射免疫分析技术测定,药盒购自北京北方生物技术研究所。TNF a和sTNFR1采用双抗体夹心ELISA法,试剂由北京晶美生物试剂公司提供。
1.3 统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件,两组间均数比较用独立样本t检验。
2 结果
2.1 两组患者一般资料比较 见表1,两组受试对象在年龄和体质指数(BMI)方面差异无统计学意义(P>0.05),而CHF+SAS组的LVEF显著低于CHF组(t=2.59,P<0.05),CHF+SAS组的AHI、SpO2<90%的时间占总睡眠时间的百分数(TSaO2<90%)则显著高于CHF组(AHI:t= 8.60,TSaO2<90%:t= 7.77,P<0.01)。CHF+SAS组中中枢性睡眠呼吸暂停综合征占55.6%,阻塞性睡眠呼吸暂停综合征占44.4%。
表1
两组患者一般资料比较(x±s)
组别例数年龄(岁)MBI(kg/m2)AHI(次)TSaO2<90%(%)LVEF(%)△
CHF组2250.35±7.4123.23±2.894.81±3.34*0.68±0.8641.66±5.37
CHF+SAS组1851.41±7.0724.45±3.7322.44±8.1613.84±7.1536.46±7.32
注:与CHF+SAS组比较*P<0.01,△P<0.05
2.2 两组血清瘦素、TNF a及s TNFR1水平比较 见表2,CHF+SAS组的瘦素显著高于CHF组(t= 4.10.P<0.01)、CHF+SAS组TNF a及sTNFR1高于CHF组(TNF a:t= 2.10,sTNFR1:t= 2.35,P<0.05)。
表2
两组受试者血清瘦素、TNF a及s TNFR1水平比较(x±s)
组别例数leptin(ng/ml)TNF a(pg/ml)sTNFR1(ng/ml)
CHF组223.27±1.51*22.32±7.10△2.69±1.91△
CHF+SAS组186.82±3.4127.64±9.194.32±2.51
注:与CHF+SAS组比较*P<0.01,△P<0.05
3 讨论
心血管疾病与睡眠呼吸障碍疾病可相互影响,CHF患者心脏功能和肺动脉压力与交感神经活性呈正相关。SAS所致的反复呼吸暂停、低通气综合征及所致的夜间低氧血症可使交感神经张力升高,儿茶酚胺分泌增加,引起心脏及组织缺氧加重,使心肌氧的供/需平衡破坏,加重心肌的损害,促使心力衰竭的发生;而心衰也可以导致典型的周期性呼吸(Cheyne Stokes呼吸)的发生心[2]。其可使呼吸强度的不断发生改变,引起胸腔内压力的改变,导致患者觉醒。临床上的也可观察到由于患者存在的睡眠呼吸障碍而所致的夜间动脉血氧饱和度的下降导致心衰加重,且睡眠呼吸障碍严重程度与心衰的病情严重程度有关[3]。研究发现CHF患者中伴有睡眠呼吸暂停者低氧的程度较不伴睡眠呼吸暂停者的明显加重,同时前者发生心律失常的概率增高[4]。本研究的结果CHF+SAS组的LVEF显著低于CHF组,提示CHF患者伴SAS所致的夜间动脉血氧饱和度的下降导致心衰加重。
有研究[2]。发现心衰患者可以发生中枢性睡眠呼吸暂停综合征,发生率在40%~50%之间,同时也可存在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。前者主要由于兴奋迷走神经末梢感受器,引起肺通气过度,使PaCO2下降至呼吸暂停阈值以下,触发中枢性睡眠呼吸暂停综合征发生。后者是以睡眠引起的咽气道陷闭反复发生为特征的疾患,为了打开气道和恢复呼吸需要反复醒觉,使睡眠质量下降。有研究[5]提示中枢性睡眠呼吸暂停综合征是CHF患者高病死率的独立因素。本研究的CHF+SAS组中,中枢性睡眠呼吸障碍占55.6%,阻塞性睡眠呼吸障碍占44.4%,与上述发生率有差异,可能为样本量较小之故。
瘦素是肥胖相关基因的表达产物,新近研究显示,CHF患者血清瘦素水平较正常对照组升高,瘦素有可能参与了CHF的能量代谢异常,高瘦素血症可能是CHF患者的又一特征[6]。而睡眠呼吸紊乱本身也是可以导致血清瘦素水平升高。在SAS患者中,TNF a表现出了昼夜节律的紊乱,日间升高,夜间降低,这导致夜间慢波睡眠减少,而白天嗜睡等睡眠结构紊乱的一个重要原因[7]。有文献报道,TNF a可以使脂肪组织的瘦素mRNA和循环中的瘦素水平迅速升高[8]。TNF a还可导致局部炎症、细胞坏死、新血管的形成,并可促进内皮素 l的产生而引起血管壁的损伤,因而它具有促进动脉硬化形成的作用。这也可能是SAS患者出现心血管并发症乃至心功能不全的一个重要原因。在正常情况下,TNF a是通过sTNFR1发挥生物学效应的。本研究的结果显示CHF+SAS组血.清瘦素、TNF a及s TNFR1显著高于CHF组水平,提示慢性CHF患者合并SAS时激活免疫系统,导致TNF a升高,促进瘦素表达及分泌,共同参与心衰分解代谢过程。
总之,SAS在心力衰竭中的作用日益被重视,在临床上应及早发现慢性CHF患者是否合并SAS,并采取相应的治疗措施可能对改善预后有一定帮助。
参考文献
[1] JAVAHERI S,PARKER T J,LIMING J D C,et al.S1eep apneain 81ambulatory male patients with stable heart failure.Circu lation,2005,97:2154 2159.
[2] ROUX F,DAMBROSIO C,MOHSENIN V.Sleep related breath.ing disorder and cariovascular disease.Am J Med,2003.108:396 402.
[3] HANLY P,ZUBERI KHOKHAR N.Daytime sleepiness in Pa tients with congestive heart failure and Cheyne Stokes respiration.Chest,2005,107:952 958.
[4] JAVAHERI S.Effects of continuous postive airway pressure on nsleep apnea ventricular irritability in Patients with heart failures.Circulation,2006,101:392 397.
[5] LANFRANCHI P A,BRAGHIROLI A,BOSIMINI E,et al.Prog nostic value of nocturnal cheyne stokes respiration in chronicheart failure.Circulation,2002,99:1 435 1 440.
[6] LEYVA F,ANKER S D,EGERER K,et al.Hyperleptinaemia inchronic heart failure.Eur Hear J,2005,19:1 547 1 551.
[7] VGONTZAS A N,PAPANICOLOU D A.BIXLER E O,et al.El evation of plasma cytokines in disorders of excessive daytime sleepi ness:role of sleep disturbance and obesity.J Clin Endocrmol Metab,2004,82:1 313 1 316.
[8] CHRISTOS S M,MANTZOROS S M,RAKLIS A,et al.Leptinconcontrations in relation to bodhy mass index and the tumor necro sis factor a system in humans.J Clin Endocrinol Metab,2006,82:3 408 3413.
【关键词】心力衰竭;睡眠呼吸暂停综合征;瘦素;肿瘤坏死因子
Clinical Study on Congestive Heart Failure patients with Sleep Apnea Syndrome
LAI Xu dong,LI Bing liu.Department of Emergency Red Cross Hospital Of Guangzhou,Guangdong 510220,China
【Abstract】 Objective To investigate the effect of sleep apnea syndrome(SAS)on the cardiac function of congestive heart failure(CHF)patients,and the clinical significance of leptin and tumor necrosis factor a(TNF a)in serum.Methods 22 patients with congestive heart failure only(CHF group)and 18 patients with congestive heart failure and sleep apnea syndrome(CHF+SAS group)were examined with the Polysomnogram(PSG),their serum were tested on the levels of leptin(by radio immunoassay),TNF a and sTNFR1(by ELISA method).Results ①The AHI(apnea hypopnea index)and the TSaO2<90%(the time of SpO2<90% in total sleeping time)in CHF+SAS group are significantly higher than those in CHF group(P<0.01).②The level of Leptin,TNF a and sTNFR1 in CHF+SAS group are significantly higher than those in CHF group(P<0.01).Conclusion The sleep apnea syndrome cause the blood oxygen desaturation at night,it makes the patients with congestive heart failure getting worse.Leptin and TNF a might involve in this disease development.
【Key words】Congestive heart failure(CHF); Sleep apnea syndrome(SAS); Leptin; Tumor necrosis factor(TNF)
DOI:10.3760/cma.j.issn 1673 8799.2010.05.63
慢性充血性心力衰竭(CHF)预后极差,病死率极高。近年来发现CHF患者伴有睡眠呼吸障碍(SBD)很常见,后者可影响心脏功能[1],目前对其发病的机制仍不十分明了。伴有SBD可增加CHF患者的病情严重程度及病死率。而睡眠呼吸暂停综合征(SAS)是SBD的主要疾患。目前关于SAS与CHF的关系研究尚少。本文对40例心衰患者的睡眠呼吸障碍情况及其血清瘦素(1eptin)水平和肿瘤坏死因子(TNF a)的变化进行观察,以探讨SAS与CHF之问可能的关系,及其在心衰发生、发展中的意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选自2008年2月至2009年2月到我院就诊的40例CHF患者,男30例,女10例,年龄47~7岁,平均3(59.3±10.2)岁,均结合临床、心脏B超、X线胸片等检查作出诊断并确诊,且经强心、利尿、血管紧张素转换酶抑制剂(依拉普利)和倍他洛克治疗后,症状稳定1个月以上,其中扩张性心肌病13例,高血压性心脏病12例,缺血性心脏病10例,风湿性心瓣膜病5例。合并以下疾病:急性左心衰、急性心肌梗死、中重度慢性阻塞性肺病(COPD)和肝肾功能衰竭者者除外。40例CHF患者心功能Ⅱ~Ⅲ级(NYHA心功能分级标准),其中Ⅲ级32例,Ⅱ级8例。
1.2 研究方法
1.2.1 多导睡眠图(PSG)检查所有受试者检测当晚测量身高、体重,计算BMI,并采用美国伟康公司生产的Alice4型多导睡眠呼吸监测仪同步记录血压、脑电、眼动、肌电、心电图、口鼻气流、胸腹式呼吸、鼾声、血氧饱和度(SpO2)及睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)。本研究参照文献[1]充血性心衰患者的睡眠呼吸障碍的界值定义为AHI>15:将40例心衰患者分为:AHI<15者为CHF组(22例);AHI>15者为CHF+SAS组(18例)其中中枢性睡眠呼吸暂停综合征(10例),阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(8例)=两组年龄、病种和心功能无差异。
1.2.2 心脏彩超检查 所有受试者均作心脏彩超检查,测左室射血分数(LVEF)。
1.2.3 标本收集 对所有受试者在PSG检查次日清晨空腹抽取肘窝静脉血6 ml,离心取得血清,分装置 70℃存储待检。
1.2.4 血清瘦素、TNF a和sTNFR1检测 血清瘦素采用采用放射免疫分析技术测定,药盒购自北京北方生物技术研究所。TNF a和sTNFR1采用双抗体夹心ELISA法,试剂由北京晶美生物试剂公司提供。
1.3 统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件,两组间均数比较用独立样本t检验。
2 结果
2.1 两组患者一般资料比较 见表1,两组受试对象在年龄和体质指数(BMI)方面差异无统计学意义(P>0.05),而CHF+SAS组的LVEF显著低于CHF组(t=2.59,P<0.05),CHF+SAS组的AHI、SpO2<90%的时间占总睡眠时间的百分数(TSaO2<90%)则显著高于CHF组(AHI:t= 8.60,TSaO2<90%:t= 7.77,P<0.01)。CHF+SAS组中中枢性睡眠呼吸暂停综合征占55.6%,阻塞性睡眠呼吸暂停综合征占44.4%。
表1
两组患者一般资料比较(x±s)
组别例数年龄(岁)MBI(kg/m2)AHI(次)TSaO2<90%(%)LVEF(%)△
CHF组2250.35±7.4123.23±2.894.81±3.34*0.68±0.8641.66±5.37
CHF+SAS组1851.41±7.0724.45±3.7322.44±8.1613.84±7.1536.46±7.32
注:与CHF+SAS组比较*P<0.01,△P<0.05
2.2 两组血清瘦素、TNF a及s TNFR1水平比较 见表2,CHF+SAS组的瘦素显著高于CHF组(t= 4.10.P<0.01)、CHF+SAS组TNF a及sTNFR1高于CHF组(TNF a:t= 2.10,sTNFR1:t= 2.35,P<0.05)。
表2
两组受试者血清瘦素、TNF a及s TNFR1水平比较(x±s)
组别例数leptin(ng/ml)TNF a(pg/ml)sTNFR1(ng/ml)
CHF组223.27±1.51*22.32±7.10△2.69±1.91△
CHF+SAS组186.82±3.4127.64±9.194.32±2.51
注:与CHF+SAS组比较*P<0.01,△P<0.05
3 讨论
心血管疾病与睡眠呼吸障碍疾病可相互影响,CHF患者心脏功能和肺动脉压力与交感神经活性呈正相关。SAS所致的反复呼吸暂停、低通气综合征及所致的夜间低氧血症可使交感神经张力升高,儿茶酚胺分泌增加,引起心脏及组织缺氧加重,使心肌氧的供/需平衡破坏,加重心肌的损害,促使心力衰竭的发生;而心衰也可以导致典型的周期性呼吸(Cheyne Stokes呼吸)的发生心[2]。其可使呼吸强度的不断发生改变,引起胸腔内压力的改变,导致患者觉醒。临床上的也可观察到由于患者存在的睡眠呼吸障碍而所致的夜间动脉血氧饱和度的下降导致心衰加重,且睡眠呼吸障碍严重程度与心衰的病情严重程度有关[3]。研究发现CHF患者中伴有睡眠呼吸暂停者低氧的程度较不伴睡眠呼吸暂停者的明显加重,同时前者发生心律失常的概率增高[4]。本研究的结果CHF+SAS组的LVEF显著低于CHF组,提示CHF患者伴SAS所致的夜间动脉血氧饱和度的下降导致心衰加重。
有研究[2]。发现心衰患者可以发生中枢性睡眠呼吸暂停综合征,发生率在40%~50%之间,同时也可存在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。前者主要由于兴奋迷走神经末梢感受器,引起肺通气过度,使PaCO2下降至呼吸暂停阈值以下,触发中枢性睡眠呼吸暂停综合征发生。后者是以睡眠引起的咽气道陷闭反复发生为特征的疾患,为了打开气道和恢复呼吸需要反复醒觉,使睡眠质量下降。有研究[5]提示中枢性睡眠呼吸暂停综合征是CHF患者高病死率的独立因素。本研究的CHF+SAS组中,中枢性睡眠呼吸障碍占55.6%,阻塞性睡眠呼吸障碍占44.4%,与上述发生率有差异,可能为样本量较小之故。
瘦素是肥胖相关基因的表达产物,新近研究显示,CHF患者血清瘦素水平较正常对照组升高,瘦素有可能参与了CHF的能量代谢异常,高瘦素血症可能是CHF患者的又一特征[6]。而睡眠呼吸紊乱本身也是可以导致血清瘦素水平升高。在SAS患者中,TNF a表现出了昼夜节律的紊乱,日间升高,夜间降低,这导致夜间慢波睡眠减少,而白天嗜睡等睡眠结构紊乱的一个重要原因[7]。有文献报道,TNF a可以使脂肪组织的瘦素mRNA和循环中的瘦素水平迅速升高[8]。TNF a还可导致局部炎症、细胞坏死、新血管的形成,并可促进内皮素 l的产生而引起血管壁的损伤,因而它具有促进动脉硬化形成的作用。这也可能是SAS患者出现心血管并发症乃至心功能不全的一个重要原因。在正常情况下,TNF a是通过sTNFR1发挥生物学效应的。本研究的结果显示CHF+SAS组血.清瘦素、TNF a及s TNFR1显著高于CHF组水平,提示慢性CHF患者合并SAS时激活免疫系统,导致TNF a升高,促进瘦素表达及分泌,共同参与心衰分解代谢过程。
总之,SAS在心力衰竭中的作用日益被重视,在临床上应及早发现慢性CHF患者是否合并SAS,并采取相应的治疗措施可能对改善预后有一定帮助。
参考文献
[1] JAVAHERI S,PARKER T J,LIMING J D C,et al.S1eep apneain 81ambulatory male patients with stable heart failure.Circu lation,2005,97:2154 2159.
[2] ROUX F,DAMBROSIO C,MOHSENIN V.Sleep related breath.ing disorder and cariovascular disease.Am J Med,2003.108:396 402.
[3] HANLY P,ZUBERI KHOKHAR N.Daytime sleepiness in Pa tients with congestive heart failure and Cheyne Stokes respiration.Chest,2005,107:952 958.
[4] JAVAHERI S.Effects of continuous postive airway pressure on nsleep apnea ventricular irritability in Patients with heart failures.Circulation,2006,101:392 397.
[5] LANFRANCHI P A,BRAGHIROLI A,BOSIMINI E,et al.Prog nostic value of nocturnal cheyne stokes respiration in chronicheart failure.Circulation,2002,99:1 435 1 440.
[6] LEYVA F,ANKER S D,EGERER K,et al.Hyperleptinaemia inchronic heart failure.Eur Hear J,2005,19:1 547 1 551.
[7] VGONTZAS A N,PAPANICOLOU D A.BIXLER E O,et al.El evation of plasma cytokines in disorders of excessive daytime sleepi ness:role of sleep disturbance and obesity.J Clin Endocrmol Metab,2004,82:1 313 1 316.
[8] CHRISTOS S M,MANTZOROS S M,RAKLIS A,et al.Leptinconcontrations in relation to bodhy mass index and the tumor necro sis factor a system in humans.J Clin Endocrinol Metab,2006,82:3 408 3413.