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【摘 要】本文对头孢唑肟钠的合成进行研究并对其含量进行测定。测定方法：色谱柱为奥泰公司 C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm），pH3.6的缓冲液（1.42g柠檬酸和3g磷酸氢二钠用水溶解并稀释至1000m1）-乙腈（90：10）为流动相，流速0.9mL·min-1；柱温：35℃；检测波长为254nm。此测定方法准确、重现性好；该工艺路线操作简便，成本低，适合工业生产。
【关键词】头孢唑肟钠；合成；研究
头孢唑肟钠为半合成的第三代头孢菌素，别名为头孢去甲噻肟、安普西林、去甲酰氧甲基唑肟头孢菌素、去甲氨噻肟头孢菌素、安保速灵等[1-8]。头孢唑肟钠抗菌谱较广，对链球菌属、肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、变形杆菌及肠细菌属等均有抑制作用[9-12]。头孢唑肟钠主要用于敏感细菌所呼吸系统感染、泌尿及生殖系统感染、胆囊炎、宫腔感染、附件炎、脑膜炎、创伤和烧伤等。本实验对头孢唑肟钠的生产工艺及条件进行研究。
1.仪器与试剂
1.1仪器
WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制药设备有限公司）；LHC 双频液晶显示超声波清洗器（上海科导超声仪器有限公司）；pHS-2C型精密酸度计（上海精科雷磁厂）；HT-230色谱柱温箱（上海吉理科学仪器有限公司）；VERTEX VI500高效液相色谱仪（上海禾工科学仪器有限公司）；TU-1950系列紫外可见分光光计（北京普析通用仪器有限责任公司）；OS40（20）-Pro 数显型顶置式（强力）电子搅拌器（大龙兴创实验仪器（北京）有限公司；JA1003N 电子精密天平 （上海佑科仪器仪表有限公司）。
1.2色谱柱
奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm）。
1.3试药
乙腈（上海德正化工有限公司）、甲醇（上海德正化工有限公司）、磷酸二氢铵（上海优浦科学仪器有限公司）、磷酸（江苏华宇化工有限公司）、柠檬酸（江苏天成生化制品有限公司）、乙酰乙酸乙酯（宜兴市银诚化工有限公司）、N - 羟基邻苯二甲酰亚胺（宜兴市银诚化工有限公司）、N，N-二甲基苯胺（宜兴市银诚化工有限公司）、二甲氨基吡啶（江苏天成生化制品有限公司）、异辛酸钠（江苏天成生化制品有限公司）、三乙胺（宜兴市银诚化工有限公司）、亚硝酸钠（浙江台州中荣化工有限公司）、碳酸氢钠（浙江台州中荣化工有限公司）、乙醇（江苏天成生化制品有限公司）、四氢呋喃（江苏天成生化制品有限公司）、乙酸乙酯（宜兴市银诚化工有限公司）、无水碳酸钠（宜兴市银诚化工有限公司）。
2.色谱条件
依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下。色谱柱为奥泰公司 C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm），pH3.6的缓冲液（1.42g柠檬酸和3g磷酸氢二钠用水溶解并稀释至1000m1）-乙腈（90：10）为流动相，流速0.9mL·min-1；柱温：35℃；检测波长为254nm。理论板数按头孢唑肟钠计算应不得低于2000。
3.工艺及条件的研究
3.1 2-（2-氨基-4-噻肟基）-2-甲氧亚胺乙酸乙酯制备的溶剂选择
2-（2-氨基-4-噻肟基）-2-甲氧亚胺乙酸乙酯制备过程四步反应在一锅反应中连续操作完成，所以溶剂的选择至关重要。本实验分别选择了乙醇、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯、乙醇/二甲基甲酰胺、乙醇/四氢呋喃、乙酸乙酯/二甲基甲酰胺进行试验。溶剂采用乙醇收率为百分之五十五点三，采用四氢呋喃收率为百分之五十二点三、采用甲醇收率为百分之四十三点六、采用乙酸乙酯收率为百分之三十五点七、采用乙醇/二甲基甲酰胺收率为百分之六十三点六、采用乙醇/四氢呋喃收率为百分之七十三点五、采用乙酸乙酯/二甲基甲酰胺收率为百分之三十六点六，结果表明采用乙醇/四氢呋喃为溶剂效果最好。
3.2 PH值头孢唑肟钠的合成的影响
实验发现溶液pH值对产品质量影响很大，分别考察结晶前和结晶后PH值对的收率影响。结晶前PH值为6.6，结晶PH值为5.8，产品含量百分之八十八点三，有关物质百分之零点七一；结晶前PH值为6.8，结晶PH值为6.9，产品含量百分之九十一点三，有关物质百分之五三；结晶前PH值为7.0，结晶PH值为7.1，产品含量百分之九十二点六，有关物质百分之三一；结晶前PH值为7.2，结晶PH值为7.4，产品含量百分之八十八点二，有关物质百分之五五；结晶前PH值为7.4，结晶PH值为7.7，产品含量百分之八十二点五，有关物质百分之七九。
4.讨论
本试验对头孢唑肟钠含量测定中的流动相进行了考察。根据参考文献，分别考察pH3.6的缓冲液（1.42g柠檬酸和3g磷酸氢二钠用水溶解并稀释至1000m1）-乙腈（90：10）， pH4.0的缓冲液（1.42g柠檬酸和3g磷酸氢二钠用水溶解并稀释至1000m1）-乙腈（80：20），乙腈-0.02 mol·L-1磷酸二氢铵溶液-磷酸（80：20：0.01）不同比例的流动相，结果以pH3.6的缓冲液（1.42g柠檬酸和3g磷酸氢二钠用水溶解并稀释至1000m1）-乙腈（90：10）为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用pH3.6的缓冲液（1.42g柠檬酸和3g磷酸氢二钠用水溶解并稀释至1000m1）-乙腈（90：10）为流动相。本试验对头孢唑肟钠含量测定中的检测波长进行了考察。制备头孢唑肟钠对照品稀释液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010版一部 附录ⅤA），于190～900nm波长范围内进行全波长光谱扫描，记录吸收光谱。在254nm处有最大吸收峰，故选用254nm为检测波长。本试验测定方法准确、重现性好；本工艺路线操作简便，成本低，反应时间短，适合工业生产。 [科] 【参考文献】
[1]钟巍，肖永红.比较头孢唑肟与其他14种茁鄄内酰胺类抗生素对茁鄄内酰胺酶的稳定性[J].中国临床药理学杂.
[2]刘川，吴小候，张唯力，等.国产头孢唑肟钠治疗中重度细菌性感染的临床观察[J].重庆医科大学学报，2006，31（6）：871-873.
[3]周晓靓，李美佳，王荣先.头孢唑肟酯的合成研究[J].中国抗生素杂志，2007，32（10）：602-603.
[4]Sanchez2NavarroA，ColinoCI，Sanchez Recio MM，et al.A 2004，20：8212.6512652.
parametersas indicatorsof the clinical efficacy of ceftizoxime [J].Clin Pharmacokinet，2001，40：1252134.
[5]朱赛芬，严招春.氨噻肟酸生产技术与应用[J].化工生产与技术，2001，8（5）：39-41.
[6]于守汎.头孢唑肟[J].国外医药抗生素分册，1995，16（6）：426.
[7]TAKAO T，HISASHIT.New cephem compounds and processes for the production thereof：US，4822888[P].
[8]施毅，苏欣，肖永营，等.注射用头孢唑肟钠治疗细菌性感染的多中心随机对照临床研究[J].中国抗感染化疗杂志，2005，5（6）：350-354.
[9]TAKAO T，HISASHI T. Cephem compounds：US，4427674[P].1984-01-24.
[10]张凤霞，董传明，窦振国.头孢唑肟钠的合成[J].广东药学院学报，2007，23（3）：284-285.
[11]张小林，梁兵，全水清，等.氨噻肟酸及其衍生物合成新工艺的研究[J].南昌大学学报，2000，22（3）：93-96.
[12]TAKAO T，HISASHI T.Cephem and cephem compounds：US，4604456[P].1983-10-19.
【关键词】头孢唑肟钠；合成；研究
头孢唑肟钠为半合成的第三代头孢菌素，别名为头孢去甲噻肟、安普西林、去甲酰氧甲基唑肟头孢菌素、去甲氨噻肟头孢菌素、安保速灵等[1-8]。头孢唑肟钠抗菌谱较广，对链球菌属、肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、变形杆菌及肠细菌属等均有抑制作用[9-12]。头孢唑肟钠主要用于敏感细菌所呼吸系统感染、泌尿及生殖系统感染、胆囊炎、宫腔感染、附件炎、脑膜炎、创伤和烧伤等。本实验对头孢唑肟钠的生产工艺及条件进行研究。
1.仪器与试剂
1.1仪器
WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制药设备有限公司）；LHC 双频液晶显示超声波清洗器（上海科导超声仪器有限公司）；pHS-2C型精密酸度计（上海精科雷磁厂）；HT-230色谱柱温箱（上海吉理科学仪器有限公司）；VERTEX VI500高效液相色谱仪（上海禾工科学仪器有限公司）；TU-1950系列紫外可见分光光计（北京普析通用仪器有限责任公司）；OS40（20）-Pro 数显型顶置式（强力）电子搅拌器（大龙兴创实验仪器（北京）有限公司；JA1003N 电子精密天平 （上海佑科仪器仪表有限公司）。
1.2色谱柱
奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm）。
1.3试药
乙腈（上海德正化工有限公司）、甲醇（上海德正化工有限公司）、磷酸二氢铵（上海优浦科学仪器有限公司）、磷酸（江苏华宇化工有限公司）、柠檬酸（江苏天成生化制品有限公司）、乙酰乙酸乙酯（宜兴市银诚化工有限公司）、N - 羟基邻苯二甲酰亚胺（宜兴市银诚化工有限公司）、N，N-二甲基苯胺（宜兴市银诚化工有限公司）、二甲氨基吡啶（江苏天成生化制品有限公司）、异辛酸钠（江苏天成生化制品有限公司）、三乙胺（宜兴市银诚化工有限公司）、亚硝酸钠（浙江台州中荣化工有限公司）、碳酸氢钠（浙江台州中荣化工有限公司）、乙醇（江苏天成生化制品有限公司）、四氢呋喃（江苏天成生化制品有限公司）、乙酸乙酯（宜兴市银诚化工有限公司）、无水碳酸钠（宜兴市银诚化工有限公司）。
2.色谱条件
依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下。色谱柱为奥泰公司 C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm），pH3.6的缓冲液（1.42g柠檬酸和3g磷酸氢二钠用水溶解并稀释至1000m1）-乙腈（90：10）为流动相，流速0.9mL·min-1；柱温：35℃；检测波长为254nm。理论板数按头孢唑肟钠计算应不得低于2000。
3.工艺及条件的研究
3.1 2-（2-氨基-4-噻肟基）-2-甲氧亚胺乙酸乙酯制备的溶剂选择
2-（2-氨基-4-噻肟基）-2-甲氧亚胺乙酸乙酯制备过程四步反应在一锅反应中连续操作完成，所以溶剂的选择至关重要。本实验分别选择了乙醇、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯、乙醇/二甲基甲酰胺、乙醇/四氢呋喃、乙酸乙酯/二甲基甲酰胺进行试验。溶剂采用乙醇收率为百分之五十五点三，采用四氢呋喃收率为百分之五十二点三、采用甲醇收率为百分之四十三点六、采用乙酸乙酯收率为百分之三十五点七、采用乙醇/二甲基甲酰胺收率为百分之六十三点六、采用乙醇/四氢呋喃收率为百分之七十三点五、采用乙酸乙酯/二甲基甲酰胺收率为百分之三十六点六，结果表明采用乙醇/四氢呋喃为溶剂效果最好。
3.2 PH值头孢唑肟钠的合成的影响
实验发现溶液pH值对产品质量影响很大，分别考察结晶前和结晶后PH值对的收率影响。结晶前PH值为6.6，结晶PH值为5.8，产品含量百分之八十八点三，有关物质百分之零点七一；结晶前PH值为6.8，结晶PH值为6.9，产品含量百分之九十一点三，有关物质百分之五三；结晶前PH值为7.0，结晶PH值为7.1，产品含量百分之九十二点六，有关物质百分之三一；结晶前PH值为7.2，结晶PH值为7.4，产品含量百分之八十八点二，有关物质百分之五五；结晶前PH值为7.4，结晶PH值为7.7，产品含量百分之八十二点五，有关物质百分之七九。
4.讨论
本试验对头孢唑肟钠含量测定中的流动相进行了考察。根据参考文献，分别考察pH3.6的缓冲液（1.42g柠檬酸和3g磷酸氢二钠用水溶解并稀释至1000m1）-乙腈（90：10）， pH4.0的缓冲液（1.42g柠檬酸和3g磷酸氢二钠用水溶解并稀释至1000m1）-乙腈（80：20），乙腈-0.02 mol·L-1磷酸二氢铵溶液-磷酸（80：20：0.01）不同比例的流动相，结果以pH3.6的缓冲液（1.42g柠檬酸和3g磷酸氢二钠用水溶解并稀释至1000m1）-乙腈（90：10）为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用pH3.6的缓冲液（1.42g柠檬酸和3g磷酸氢二钠用水溶解并稀释至1000m1）-乙腈（90：10）为流动相。本试验对头孢唑肟钠含量测定中的检测波长进行了考察。制备头孢唑肟钠对照品稀释液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010版一部 附录ⅤA），于190～900nm波长范围内进行全波长光谱扫描，记录吸收光谱。在254nm处有最大吸收峰，故选用254nm为检测波长。本试验测定方法准确、重现性好；本工艺路线操作简便，成本低，反应时间短，适合工业生产。 [科] 【参考文献】
[1]钟巍，肖永红.比较头孢唑肟与其他14种茁鄄内酰胺类抗生素对茁鄄内酰胺酶的稳定性[J].中国临床药理学杂.
[2]刘川，吴小候，张唯力，等.国产头孢唑肟钠治疗中重度细菌性感染的临床观察[J].重庆医科大学学报，2006，31（6）：871-873.
[3]周晓靓，李美佳，王荣先.头孢唑肟酯的合成研究[J].中国抗生素杂志，2007，32（10）：602-603.
[4]Sanchez2NavarroA，ColinoCI，Sanchez Recio MM，et al.A 2004，20：8212.6512652.
parametersas indicatorsof the clinical efficacy of ceftizoxime [J].Clin Pharmacokinet，2001，40：1252134.
[5]朱赛芬，严招春.氨噻肟酸生产技术与应用[J].化工生产与技术，2001，8（5）：39-41.
[6]于守汎.头孢唑肟[J].国外医药抗生素分册，1995，16（6）：426.
[7]TAKAO T，HISASHIT.New cephem compounds and processes for the production thereof：US，4822888[P].
[8]施毅，苏欣，肖永营，等.注射用头孢唑肟钠治疗细菌性感染的多中心随机对照临床研究[J].中国抗感染化疗杂志，2005，5（6）：350-354.
[9]TAKAO T，HISASHI T. Cephem compounds：US，4427674[P].1984-01-24.
[10]张凤霞，董传明，窦振国.头孢唑肟钠的合成[J].广东药学院学报，2007，23（3）：284-285.
[11]张小林，梁兵，全水清，等.氨噻肟酸及其衍生物合成新工艺的研究[J].南昌大学学报，2000，22（3）：93-96.
[12]TAKAO T，HISASHI T.Cephem and cephem compounds：US，4604456[P].1983-10-19.