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研究目的:卵巢癌是三大常见妇科恶性肿瘤之一,其死亡率居于妇科恶性肿瘤首位。由于早期缺乏特异性症状,多数患者就诊时已属晚期。减瘤术联合化疗是晚期卵巢癌患者的主要治疗手段;铂类药物为基础的联合化疗是目前的标准化疗方案用药。尽管卵巢癌患者对于化疗药物治疗的初始反应率很高,但是大多数患者在治疗过程中会因为化疗耐药而很快出现局部复发及远处转移,因此化疗耐药成为卵巢癌治疗中的一大挑战。以往的对于化疗耐药机制的研究主要集中于肿瘤细胞自身的基因突变、基因扩增等表观遗传学改变,但这些研究结果并未能完全、准确预测药物的治疗敏感性。越来越多的研究表明肿瘤微环境在恶性肿瘤化疗耐药中发挥着重要的作用,其中肿瘤相关性成纤维细胞(Cancer-Associated Fibroblasts,CAFs)和浸润性T细胞是肿瘤微环境中的重要组成成分。本研究回顾性分析了 68例卵巢癌患者的临床资料,免疫组化方法研究肿瘤微环境中CAFs和浸润性T细胞(CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、FOXP3+ Treg细胞)的浸润情况,统计学分析、探讨其与卵巢癌化疗疗效及预后之间的相关性,为卵巢癌化疗耐药提供更多的理论依据和预测指标。研究方法:回顾性分析2003年至2012年就诊于山东大学齐鲁医院的68例卵巢癌患者资料,分别记录姓名、发病年龄、分化程度、分期、残余病灶大小、腹水量、有无淋巴结转移、化疗方案、化疗周期、化疗后复查影响学结果等临床资料,电话随访患者获得患者的无进展生存期(Progression-free survival,PFS)及总生存期(Overall survival,OS),根据影像学资料采用实体肿瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor,RECIST)评价患者化疗疗效,分为完全缓解组(Complete remission,CR)、部分缓解组(Partial remission,PR)、疾病稳定组(Stable disease,SD)、疾病进展组(Progression of disease,PR)。其中CR及PR组患者被定义为化疗敏感组,共50例,PD为化疗耐药组,共18名患者,无SD组患者。68例患者均接受卵巢癌减瘤术,术后病理确诊为晚期卵巢癌(3期或4期)。术后接受3-8周期以铂类为基础的联合方案化疗,包括紫杉醇+顺铂,紫杉醇+卡铂,环磷酰胺+顺铂以及环磷酰胺+卡铂等。免疫组化法检测患者癌巢及间质内α-SMA和浸润性T细胞的表达情况。实验数据采用SPSS 22软件进行统计学分析。研究结果:1、间质内α-SMA表达情况与患者年龄及术后残余灶大小有关,间质内CD4+T细胞表达与患者年龄、腹水量有关,而癌巢内CD4+ T、CD8+ T、FOXP3+ Treg细胞及间质内CD8+ T、FOXP3+ Treg细胞的表达与病人年龄、组织分化程度、术后残余灶大小、病理类型、腹水量等因素均无关。2、CD4+ T、CD8+ T细胞在癌巢内的表达数量均少于间质内(p=0.001和p=0.002),而FOXP3+ Treg细胞在癌巢及间质内的表达无明显差异。3、间质中α-SMA高表达患者在化疗敏感组中占44.00%,在耐药组患者中占72.2%,有统计学差异(p=0.04),而癌巢中CD4+T细胞高表达患者在化疗敏感组中占60.0%,在耐药组患者中仅占22.2%(p=0.006)。4、临床病理因素与0S及PFS之间的关系1)年龄小于55岁患者的中位OS为80.2月,而年龄大于55岁患者中位0S仅有48.2个月,有统计学差异(p=0.017);年龄小于55岁组患者的中位PFS为41.1个月,而大于55岁患者的中位PFS为24.4个月,较年龄小组缩短,但差异无统计学意义(p=0.104)。2)术后残余灶直径小于1cm患者的中位OS为88.5个月,直径大于1cm患者的中位OS为51.3个月,差异有统计学意义(p=0.002);术后残余灶直径小于1cm的患者中位PFS为56.4个月,明显长于残余灶直径大于1cm的患者的中位PFS 19.2个月(p<0.001)。3)化疗敏感组患者中位0S和PFS分别为77.5月、45.7月,而化疗耐药组患者的中位OS及PFS分别为40.0月、10.9月,两组差异均达到统计学意义。5、α-SMA及浸润性T细胞的表达对OS、PFS的影响1)α-SMA高表达组患者中位OS为55.3个月,低表达组患者为81.7个月,有明显的统计学差异(p=0.025);高表达组患者中位PFS为26.7月,低表达组患者为43.0月,长于高表达组患者,但p=0.166,没有达到统计学差异。2)癌巢中CD8+/FOXP3+值高的患者中位OS分别为76.8个月,明显长于CD8+/FOXP3+值低组患者的40.9个月(p=0.003);CD8+/FOXP3+值高组患者的中位PFS为41.3个月,而比值低组患者中位PFS为20.5个月,差异有统计学意义(p=0.035)。间质内CD8+/FOXP3+与OS及PFS均无明显相关性。3)癌巢中CD8+T细胞及CD4+T细胞高表达组患者中位0S分别为75.3月、68.7月,高于低表达组患者的53.7月、63.3个月(p=0.152和p=0.291),差异均未达到统计学差异,出现这一结果的原因主要考虑纳入样本量的不足,后期将继续扩充样本量进一步验证结果。研究结论:1、间质内α-SMA表达情况与患者年龄及术后残余灶大小有关,间质内CD4+T细胞表达与患者年龄、腹水量有关。2、癌巢内浸润性CD8+T、CD4+T细胞的表达均少于间质组织内,而FOXP3+Treg细胞的表达未见明显差异。3、间质中α-SMA和癌巢中CD4+ T的表达情况会影响患者对化疗药物的敏感性。4、年龄、术后残余灶大小、化疗疗效是影响总生存期和无进展生存期的临床病理因素。5、间质中α-SMA表达高的患者有更短的总生存期和无进展生存期;而癌巢中CD8+/FOXP3+值高的患者有更长的总生存期和无进展生存期。6、考虑由于样本量较少的原因,癌巢内CD8+T及CD4+T细胞高表达组患者的总生存期虽然长于低表达组患者,但差异均没有达到统计学意义。