探讨奥氮平引起的代谢异常相关指标与TCF7L2基因表达的关系。
方法将30只成年雄性小鼠采用随机数字表法分为奥氮平组、奥氮平+二甲双胍组、安慰剂组，每组10只。奥氮平组予以奥氮平4 mg·kg-1·d-1灌胃，奥氮平＋二甲双胍组给予奥氮平4 mg·kg-1·d-1和二甲双胍缓释片150 mg·kg-1·d-1干预，安慰剂组采用生理盐水灌胃8周。于基线及第8周末测体重、空腹血糖、空腹胰岛素以及口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）。计算稳态模型的胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance, HOMA-IR）及葡萄糖曲线下面积（area under of the curve of glucose，AUCg）。第8周末处死小鼠，测血脂4项[甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)]，取小鼠肝脏、骨骼肌、脂肪及胰腺组织测TCF7L2的表达水平。
结果（1）体重和糖脂代谢指标：第8周末，奥氮平组、奥氮平＋二甲双胍组和安慰剂组小鼠体重、空腹胰岛素、HOMA-IR、AUCg和LDL组间差异有统计学意义（F=3.717~ 29.724，均P<0.05）；奥氮平组小鼠体重、空腹胰岛素、HOMA-IR和LDL均显著高于安慰剂组（t=-2.639、-7.164、-6.238、-2.234，均P<0.05），奥氮平组AUCg与安慰剂组相比差异无统计学意义；奥氮平＋二甲双胍组小鼠体重、空腹胰岛素、HOMA-IR、AUCg及LDL均显著低于奥氮平组（t=2.948、6.051、5.520、3.874、2.471，均P<0.05）；第8周末，奥氮平＋二甲双胍组除AUCg（t=-2.587 ，P=0.015）显著低于安慰剂组外，其余上述指标2组间差异均无统计学意义。3组小鼠空腹血糖差异均无统计学意义(F=0.370，P=0.694)。（2 ）TCF7L2蛋白表达：服药8周后，3组小鼠肝脏、骨骼肌及脂肪组织的TCF7L2蛋白表达水平差异均有统计学意义（F=20.842、13.345、20.149，均P<0.01），其中奥氮平组（0.50±0.08、0.46±0.09、0.45±0.14）小鼠肝脏、骨骼肌和脂肪组织的TCF7L2蛋白表达显著高于安慰剂组（0.32± 0.07、0.30±0.10、0.26±0.09；t=-5.154、-3.946、-3.874，均P<0.01），而奥氮平＋二甲双胍组（0.30±0.07、0.26±0.08、0.14±0.09）小鼠肝脏、骨骼肌和脂肪组织的TCF7L2蛋白表达水平显著低于奥氮平组（t= 5.945、0.915、2.418，均P<0.01），奥氮平+二甲双胍组脂肪组织TCF7L2蛋白表达显著低于安慰剂组（t= 6.292，P=0.023），2组间肝脏和骨骼肌组织TCF7L2蛋白表达差异无统计学意义；3组间胰腺组织TCF7L2的mRNA和蛋白表达水平差异均无统计学意义（F=0.346、0.102，均P>0.05）。（3）服药前后体重、空腹胰岛素、HOMA-IR及AUCg的改变与肝脏组织(r=0.457 ，0.592 ，0.636 ，0.460)，骨骼肌组织（r= 0.459, 0.499, 0.503, 0.399）和脂肪组织(r=0.377, 0.639, 0.584, 0.364）的TCF7L2蛋白表达水平均呈正相关（均P<0.01或P<0.05）。服药前后HOMA-IR的变化对肝脏和骨骼肌组织中TCF7L2蛋白表达影响最大（决定系数分别为R2=0.405、0.253），空腹胰岛素改变对脂肪组织中TCF7L2蛋白表达影响最大(R2=0.408)。
结论奥氮平引起的体重增加、胰岛素抵抗及糖耐量异常可能与肝脏、骨骼肌和脂肪组织中TCF7L2蛋白表达水平改变有关。