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[摘要] 目的 探讨N 末端B型脑钠肽（NT-proBNP）联合高敏C-反应蛋白（hs-CRP）在急性冠脉综合征（ACS）患者的临床应用价值。 方法 检测ACS患者200例血中NT-proBNP及hs-CRP的水平变化，分析其与心功能分级的关系。对照组为非冠心病患者200例，均已排除心、脑血管疾病。 结果 ACS患者血中NT-proBNP及hs-CRP水平显著高于正常心功能对照组（P < 0.05）。患病组心功能Ⅲ、Ⅳ级组血NT- proBNP及hs-CRP显著高于心功能Ⅰ、Ⅱ级组，随着心功能级数递增，二者水平增高。 结论 ACS后脑钠肽变化与心功能损伤程度有关， 同样大多数ACS患者hs-CRP 显著升高，且hs-CRP水平显著升高的ACS患者预后较差。因此，NT- proBNP、hsCRP的测定可为临床诊断及预测提供依据。
[关键词] 急性冠脉综合征；N末端B型脑钠肽（NT-proBNP）；高敏C-反应蛋白
[中图分类号] R541.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）13-0034-03
急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）包括不稳定心绞痛（UA）、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）、ST段抬高心肌梗死（STEMI）和心源性猝死。他们共同的病理基础为冠状动脉不稳定的粥样斑块，伴发了不同程度的继发性病理改变，如斑块内出血使斑块短时间内增大或斑块纤维帽破裂，血小板在局部激活聚集形成白色血栓，继续发展成红色血栓，并有血管痉挛等因素参与。一旦斑块出现继发性病变，患者往往胸痛，而当胸痛发作之初并不能确定其最终的结果，是仅仅停留于UA还是进展至NSTEMI或STEMI，把这类胸痛统称为ACS，从而进行更严密的观察及危险分层，及时作出正确的临床判断及选择相应的治疗措施。尤其是能及时发现心肌梗死，争取及早实施抢救治疗，从而大大降低死亡率[1]。因而找到灵敏的、特异的早期的ACS 心肌标志物指导临床更是研究热点。近年研究显示，N末端B型脑钠肽（NT-proBNP）、高敏C-反应蛋白（hs-CRP）与急性的心肌缺血损伤、易损斑块的炎性反应有密切的关系。但在实际临床工作中二者联合检测应用于ACS还很少。针对此情况，对我院2009 年7月～2012 年7月收治的200例ACS病例进行了相关分析。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取在我院住院治疗的ACS患者200 例作为研究对象，其中 男110 例，女90 例，年龄46～80岁，平均（63±4.2）岁。所有患者均在胸痛发作后第1时间就诊，经认真检查，确诊为ACS。其中 AMI 入选标准：缺血性持续胸痛>30 min、伴有心电图动态坏死型或损伤型演化，肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白I（CTnI）升高超过正常上限的2 倍。UA 的诊断标准：近48 h内有劳累性或静息心绞痛发生，伴心电图一过性明显的缺血性ST-T 改变。入选患者住院后均给予积极地扩冠、抗血小板、抗凝、Ⅱ级预防（包括他汀、β-B、RAAS阻断剂等）对症支持治疗。
以上200例急性冠脉综合征患者为A 组，另外，该院还选取了非冠心病患者200 例作为对照，设为B 组，其中男80 例，女120 例，年龄45 ～79 岁，平均（62±3.9）岁。询问病史、体检及实验室检查排除创伤、严重肝肾疾病、甲状腺功能亢进或减退、血液病、肿瘤以及免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑性狼疮等）及6 个月内做过手术者，并且在采血期间未合并感染。
1.2 方法
在入院第2天凌晨，对空腹的A、B 两组进行静脉抽血3 mL，离心取血清检测。NT-ProBNP 检测采用电化学发光法（ECLIA），仪器为Roche Elecsys 601 全自动免疫分析仪（德国） 及配套试剂盒。使用加拿大Biocheck公司试剂盒测定血清hs-CRP 水平。另外，在患者入院后，该院通过超声检查A 组， 测量LVEF 和LVEDVI，计算左心室舒张末期容积指数，得出LVEF 增加多于20%的 70 例为重构组，其余130 例为非重构组。还对A 组进行了心功能等级分级，其中Ⅰ级 58例，Ⅱ级 62 例，Ⅲ级 60 例，Ⅳ级 20 例。
1.3 统计学方法
对文中所得数据进行统计学处理，采用SPSS19.0 软件进行分析，计量资料用（x±s）来表示，组间比较采用t检验。
2 结果
2.1 两组的NT-ProBNP、hs-CRP 比较
急性冠脉综合征患者血中NT-proBNP及hs-CRP水平显著高于B 组非冠心病患者，差异有统计学意义。
A 组中重构组和非重构组血浆NT-ProBNP、hs-CRP浓度的比较。
可见，在A 组中的血浆NT-ProBNP、hs-CRP 浓度，重构组又比非重构组高，差异有统计学意义。
2.2 A 组中不同心功能等级之间NT-ProBNP、hs-CRP的比较
见表3。由表3 可见，心功能Ⅲ、Ⅵ级组血NT- proBNP及hs-CRP显著高于心功能Ⅰ、Ⅱ级组，随着心功能级数递增，二者水平增高，差异有统计学意义。
3 讨论
3.1 NT-proBNP 水平与心肌损伤的相关性
NT-proBNP是BNP激素原分裂后没有活性的含76 个氨基酸的N-末端片段。比BNP半衰期更长、更稳定，受药物影响较小，其浓度可反映短暂时间内新合成的而不是贮存的BNP释放，因此更能反映BNP通路的激活[2]。 BNP 和NT-proBNP 是心肌细胞响应心室壁压力的增加而释放的。ACS发作期，作为一种代偿机制，脑钠肽浓度增加，梗死区周围存活细胞与非梗死区细胞BNP或NT-proBNP合成基因快速转录mRNA，NT-proBNP迅速合成释放入血。AMI后NT-proBNP合成增多的机制之一可能是缺血诱导的室壁张力增高刺激心室通过不同的分子机制分泌NT-proBNP。AM I后BNP或NT-proBNP的持续升高可看作是对细胞生长与增殖的负反馈行为，即以此来阻止心肌的纤维化和肥厚，因此有人称BNP为“心脏负荷应急救援因子”[3]。既往研究显示，急性冠脉综合征后由于心肌梗死区与非梗死区存活心肌细胞张力变化，可造成AMI 及UA患者BNP 和NT-proBNP升高。许多大规模的临床研究（OPUS2TIM I 16、TACTICS2TIM I18、FR ISC II、GUSTO IV、PR ISM）均得出相同的结论：AM I后NT-p roBNP水平是包括TnI、C反应蛋白（CRP）等在内最有力的预后指标并可进行危险分层[4，5]，其水平与血管造影病变的严重程度相平行[6]。在“ASSENT22 和ASSENT2PLUS”的亚组研究中，发现STEM I患者入院后测定的NT-proBNP水平与1年后死亡率的相关性强于TnT和ST段回落50%的时间[7]。本文NT-proBNP检测结果，ACS 组与对照组比较差异有统计学意义（P < 0.05） 。 3.2 hs-CRP水平与心肌损伤的相关性
CRP 是一个古老的生物学标志物，它可以直接与血管内皮细胞或其他细胞相互作用促进血管炎症反应，促进斑块破裂，导致白细胞黏附、血小板激活氧化和血栓形成。Liuzzo 等首次提出了将CRP 作为冠心病标志物的论点。CRP 作为一种人体内对炎症反应较为敏感的炎症反应蛋白，在心肌动脉血管炎症早期，CRP 即可轻度升高，并早于其他指标出现于外周血中。Ridker 发现健康人群中CRP 和远期心血管事件发生有相关性。此后，大量研究均证实了CRP 是ACS 独立预测因子[8]。hs-CRP 作为反映动脉粥样硬化炎症反应指标，其在预测斑块稳定性和急性心血管实践方面有较高的敏感性和特异性，hs-CRP 水平越高，预示急性冠脉事件危险性越高，已有很多实验证明hs-CRP 在预测健康人群的心血管事件，急性冠脉综合征，冠心病及其支架术后心血管事件的发生都有很重要作用[9]。在ACS中NT-proBNP和hs-CRP都增高的占绝大数比例。无论在ACS入院即刻还是出院时测定hs-CRP，都对患者的预后有预测价值。特别是cTnI 阴性者，测定hs-CRP并结合病史和心电图检查都能带来额外的预测价值[10]。本文hs-CRP检测结果，ACS 组与对照组比较，有显著性差异（P < 0.05）。
3.3 心肌标志物联合检测对临床的获益
研究显示AMI 发作时，如果患者的CRP、BNP 浓度升高，即使cTnI 浓度不升高，也预示其死亡风险很高。更有研究报道，将CRP、BNP与cTnI 三者联合监测，能够增加危险评估的效率[10，11]。在TACTICS-TIMI18研究中，发现NT-proBNP/BNP或CRP升高的妇女即使cTnI水平正常也能够从早期经皮冠脉介入治疗中获益[5]，因此，尽早对ACS患者进行危险分层和损伤评估，采取相应的治疗措施至关重要。
结合既往研究显示，血浆BNP 与hs-CRP有明显相关性，二者均为AMI 预后的独立预测指标， 二者联合应用对预测ACS预后价值更大。Sabatine 等[12]研究显示， 在NSTEMI 中，同时应用TnI、CRP、BNP，可更好地进行危险分层， 也可更灵敏、准确地早期诊断AMI。由于检测NT-proBNP和hs-CRP操作简便、迅速， 其临床应用前景十分广阔。
[参考文献]
[1] 叶任高，陆再英，谢毅，等. 普通高等教育“十五”国家级规划教材[M]//内科学. 第6版. 北京：人民卫生出版社，2004：273.
[2] 戴闺柱，黄峻. 慢性心力衰竭诊断治疗指南[J]. 中华心血管病杂志，2007，35（12）：1078.
[3] 王欢，王岚峰. N2末端脑钠素原在急性心肌梗死中的应用价值[J]. 心血管病学进展，2007，28（6） ：983-985.
[4] James SK，Lindbck J，Tilly J，et al. Troponin2T and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality benefit from coronary revascularization in acute coronary syndromes：A GUSTO-IV Substudy[J]. J Am Coll Cardiol，2006，48：1146-1154.
[5] Wiviott SD，Cannon CP，Morrow DA，et al. Differential expression of cardiac biomarkers by gender in patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction：a TACTICS-TIMI18 （Treat angina with aggrastat an determine cost of therapy with an invasive or conservative strategy thrombolysis in myocardial infarction 18） substudy[J].Circulation，2004，109：508-516.
[6] Ndrepepa G，B raun S，Mehilli J，et al. Plasma levels of nterminal probrain natriuretic peptide in patients with coronary artery disease and relation to clinical presentation，angiographic severity，and left ventricular ejection fraction[J]. Am J Cardiol，2005，95：553-557.
[7] Rklund E，Jernberg T，Johanson P，et al. Admission NT proBNP and its inter action with admission troponin T and ST segment resolution for early risk strati fication in ST-elevation myocardial infarction[J]. Heart，2005，10：1136.
[8] 孙蓉媛，王岚峰. 急性冠脉综合征的标志物研究进展[J]. 血栓与止血学，2012，18（2）：87-89.
[9] 宋春莉，刘斌，费瑜，等. 冠心病患者NT-ProBNP与hs-CRP联合检测的临床意义[J]. 中国实验诊断学，2006，10（12）：1432-1434.
[10] 周助权，汪俊军，张民军，等. C反应蛋白、心肌肌钙蛋白T 和N 末端B 型钠尿肽原对诊断急性冠状动脉综合征的价值[J]. 东南国防医药，2012，14（2）：156-157.
[11] Lindahl B，Toss H，Siegbahn A，et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease[J]. N Engl J Med，2000，343（16）：1139-1147.
[12] Sabatine MS，Morrow DA，Delemos JA，et al. Multimarker approach to risk stratification in non- ST elevation acute coronary syndromes；simultaneous assessment of troponin I，C-reactive protein，and B- type natriuretic peptide[J]. Circulation，2002，105（15）：1760-1763.
（收稿日期：2013-03-26）
[关键词] 急性冠脉综合征；N末端B型脑钠肽（NT-proBNP）；高敏C-反应蛋白
[中图分类号] R541.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）13-0034-03
急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）包括不稳定心绞痛（UA）、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）、ST段抬高心肌梗死（STEMI）和心源性猝死。他们共同的病理基础为冠状动脉不稳定的粥样斑块，伴发了不同程度的继发性病理改变，如斑块内出血使斑块短时间内增大或斑块纤维帽破裂，血小板在局部激活聚集形成白色血栓，继续发展成红色血栓，并有血管痉挛等因素参与。一旦斑块出现继发性病变，患者往往胸痛，而当胸痛发作之初并不能确定其最终的结果，是仅仅停留于UA还是进展至NSTEMI或STEMI，把这类胸痛统称为ACS，从而进行更严密的观察及危险分层，及时作出正确的临床判断及选择相应的治疗措施。尤其是能及时发现心肌梗死，争取及早实施抢救治疗，从而大大降低死亡率[1]。因而找到灵敏的、特异的早期的ACS 心肌标志物指导临床更是研究热点。近年研究显示，N末端B型脑钠肽（NT-proBNP）、高敏C-反应蛋白（hs-CRP）与急性的心肌缺血损伤、易损斑块的炎性反应有密切的关系。但在实际临床工作中二者联合检测应用于ACS还很少。针对此情况，对我院2009 年7月～2012 年7月收治的200例ACS病例进行了相关分析。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取在我院住院治疗的ACS患者200 例作为研究对象，其中 男110 例，女90 例，年龄46～80岁，平均（63±4.2）岁。所有患者均在胸痛发作后第1时间就诊，经认真检查，确诊为ACS。其中 AMI 入选标准：缺血性持续胸痛>30 min、伴有心电图动态坏死型或损伤型演化，肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白I（CTnI）升高超过正常上限的2 倍。UA 的诊断标准：近48 h内有劳累性或静息心绞痛发生，伴心电图一过性明显的缺血性ST-T 改变。入选患者住院后均给予积极地扩冠、抗血小板、抗凝、Ⅱ级预防（包括他汀、β-B、RAAS阻断剂等）对症支持治疗。
以上200例急性冠脉综合征患者为A 组，另外，该院还选取了非冠心病患者200 例作为对照，设为B 组，其中男80 例，女120 例，年龄45 ～79 岁，平均（62±3.9）岁。询问病史、体检及实验室检查排除创伤、严重肝肾疾病、甲状腺功能亢进或减退、血液病、肿瘤以及免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑性狼疮等）及6 个月内做过手术者，并且在采血期间未合并感染。
1.2 方法
在入院第2天凌晨，对空腹的A、B 两组进行静脉抽血3 mL，离心取血清检测。NT-ProBNP 检测采用电化学发光法（ECLIA），仪器为Roche Elecsys 601 全自动免疫分析仪（德国） 及配套试剂盒。使用加拿大Biocheck公司试剂盒测定血清hs-CRP 水平。另外，在患者入院后，该院通过超声检查A 组， 测量LVEF 和LVEDVI，计算左心室舒张末期容积指数，得出LVEF 增加多于20%的 70 例为重构组，其余130 例为非重构组。还对A 组进行了心功能等级分级，其中Ⅰ级 58例，Ⅱ级 62 例，Ⅲ级 60 例，Ⅳ级 20 例。
1.3 统计学方法
对文中所得数据进行统计学处理，采用SPSS19.0 软件进行分析，计量资料用（x±s）来表示，组间比较采用t检验。
2 结果
2.1 两组的NT-ProBNP、hs-CRP 比较
急性冠脉综合征患者血中NT-proBNP及hs-CRP水平显著高于B 组非冠心病患者，差异有统计学意义。
A 组中重构组和非重构组血浆NT-ProBNP、hs-CRP浓度的比较。
可见，在A 组中的血浆NT-ProBNP、hs-CRP 浓度，重构组又比非重构组高，差异有统计学意义。
2.2 A 组中不同心功能等级之间NT-ProBNP、hs-CRP的比较
见表3。由表3 可见，心功能Ⅲ、Ⅵ级组血NT- proBNP及hs-CRP显著高于心功能Ⅰ、Ⅱ级组，随着心功能级数递增，二者水平增高，差异有统计学意义。
3 讨论
3.1 NT-proBNP 水平与心肌损伤的相关性
NT-proBNP是BNP激素原分裂后没有活性的含76 个氨基酸的N-末端片段。比BNP半衰期更长、更稳定，受药物影响较小，其浓度可反映短暂时间内新合成的而不是贮存的BNP释放，因此更能反映BNP通路的激活[2]。 BNP 和NT-proBNP 是心肌细胞响应心室壁压力的增加而释放的。ACS发作期，作为一种代偿机制，脑钠肽浓度增加，梗死区周围存活细胞与非梗死区细胞BNP或NT-proBNP合成基因快速转录mRNA，NT-proBNP迅速合成释放入血。AMI后NT-proBNP合成增多的机制之一可能是缺血诱导的室壁张力增高刺激心室通过不同的分子机制分泌NT-proBNP。AM I后BNP或NT-proBNP的持续升高可看作是对细胞生长与增殖的负反馈行为，即以此来阻止心肌的纤维化和肥厚，因此有人称BNP为“心脏负荷应急救援因子”[3]。既往研究显示，急性冠脉综合征后由于心肌梗死区与非梗死区存活心肌细胞张力变化，可造成AMI 及UA患者BNP 和NT-proBNP升高。许多大规模的临床研究（OPUS2TIM I 16、TACTICS2TIM I18、FR ISC II、GUSTO IV、PR ISM）均得出相同的结论：AM I后NT-p roBNP水平是包括TnI、C反应蛋白（CRP）等在内最有力的预后指标并可进行危险分层[4，5]，其水平与血管造影病变的严重程度相平行[6]。在“ASSENT22 和ASSENT2PLUS”的亚组研究中，发现STEM I患者入院后测定的NT-proBNP水平与1年后死亡率的相关性强于TnT和ST段回落50%的时间[7]。本文NT-proBNP检测结果，ACS 组与对照组比较差异有统计学意义（P < 0.05） 。 3.2 hs-CRP水平与心肌损伤的相关性
CRP 是一个古老的生物学标志物，它可以直接与血管内皮细胞或其他细胞相互作用促进血管炎症反应，促进斑块破裂，导致白细胞黏附、血小板激活氧化和血栓形成。Liuzzo 等首次提出了将CRP 作为冠心病标志物的论点。CRP 作为一种人体内对炎症反应较为敏感的炎症反应蛋白，在心肌动脉血管炎症早期，CRP 即可轻度升高，并早于其他指标出现于外周血中。Ridker 发现健康人群中CRP 和远期心血管事件发生有相关性。此后，大量研究均证实了CRP 是ACS 独立预测因子[8]。hs-CRP 作为反映动脉粥样硬化炎症反应指标，其在预测斑块稳定性和急性心血管实践方面有较高的敏感性和特异性，hs-CRP 水平越高，预示急性冠脉事件危险性越高，已有很多实验证明hs-CRP 在预测健康人群的心血管事件，急性冠脉综合征，冠心病及其支架术后心血管事件的发生都有很重要作用[9]。在ACS中NT-proBNP和hs-CRP都增高的占绝大数比例。无论在ACS入院即刻还是出院时测定hs-CRP，都对患者的预后有预测价值。特别是cTnI 阴性者，测定hs-CRP并结合病史和心电图检查都能带来额外的预测价值[10]。本文hs-CRP检测结果，ACS 组与对照组比较，有显著性差异（P < 0.05）。
3.3 心肌标志物联合检测对临床的获益
研究显示AMI 发作时，如果患者的CRP、BNP 浓度升高，即使cTnI 浓度不升高，也预示其死亡风险很高。更有研究报道，将CRP、BNP与cTnI 三者联合监测，能够增加危险评估的效率[10，11]。在TACTICS-TIMI18研究中，发现NT-proBNP/BNP或CRP升高的妇女即使cTnI水平正常也能够从早期经皮冠脉介入治疗中获益[5]，因此，尽早对ACS患者进行危险分层和损伤评估，采取相应的治疗措施至关重要。
结合既往研究显示，血浆BNP 与hs-CRP有明显相关性，二者均为AMI 预后的独立预测指标， 二者联合应用对预测ACS预后价值更大。Sabatine 等[12]研究显示， 在NSTEMI 中，同时应用TnI、CRP、BNP，可更好地进行危险分层， 也可更灵敏、准确地早期诊断AMI。由于检测NT-proBNP和hs-CRP操作简便、迅速， 其临床应用前景十分广阔。
[参考文献]
[1] 叶任高，陆再英，谢毅，等. 普通高等教育“十五”国家级规划教材[M]//内科学. 第6版. 北京：人民卫生出版社，2004：273.
[2] 戴闺柱，黄峻. 慢性心力衰竭诊断治疗指南[J]. 中华心血管病杂志，2007，35（12）：1078.
[3] 王欢，王岚峰. N2末端脑钠素原在急性心肌梗死中的应用价值[J]. 心血管病学进展，2007，28（6） ：983-985.
[4] James SK，Lindbck J，Tilly J，et al. Troponin2T and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality benefit from coronary revascularization in acute coronary syndromes：A GUSTO-IV Substudy[J]. J Am Coll Cardiol，2006，48：1146-1154.
[5] Wiviott SD，Cannon CP，Morrow DA，et al. Differential expression of cardiac biomarkers by gender in patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction：a TACTICS-TIMI18 （Treat angina with aggrastat an determine cost of therapy with an invasive or conservative strategy thrombolysis in myocardial infarction 18） substudy[J].Circulation，2004，109：508-516.
[6] Ndrepepa G，B raun S，Mehilli J，et al. Plasma levels of nterminal probrain natriuretic peptide in patients with coronary artery disease and relation to clinical presentation，angiographic severity，and left ventricular ejection fraction[J]. Am J Cardiol，2005，95：553-557.
[7] Rklund E，Jernberg T，Johanson P，et al. Admission NT proBNP and its inter action with admission troponin T and ST segment resolution for early risk strati fication in ST-elevation myocardial infarction[J]. Heart，2005，10：1136.
[8] 孙蓉媛，王岚峰. 急性冠脉综合征的标志物研究进展[J]. 血栓与止血学，2012，18（2）：87-89.
[9] 宋春莉，刘斌，费瑜，等. 冠心病患者NT-ProBNP与hs-CRP联合检测的临床意义[J]. 中国实验诊断学，2006，10（12）：1432-1434.
[10] 周助权，汪俊军，张民军，等. C反应蛋白、心肌肌钙蛋白T 和N 末端B 型钠尿肽原对诊断急性冠状动脉综合征的价值[J]. 东南国防医药，2012，14（2）：156-157.
[11] Lindahl B，Toss H，Siegbahn A，et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease[J]. N Engl J Med，2000，343（16）：1139-1147.
[12] Sabatine MS，Morrow DA，Delemos JA，et al. Multimarker approach to risk stratification in non- ST elevation acute coronary syndromes；simultaneous assessment of troponin I，C-reactive protein，and B- type natriuretic peptide[J]. Circulation，2002，105（15）：1760-1763.
（收稿日期：2013-03-26）