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[摘要]目的 探讨Ki-67表达在乳腺癌新辅助化疗中价值。 方法 收集82例接受新辅助化疗的乳腺癌患者作为研究对象，采用免疫组化法检测患者新辅助化疗前后Ki-67表达情况，比较分析穿刺前Ki-67表达情况与化疗疗效的相关性。 结果 新辅助化疗后Ki-67表达率显著下降，与化疗前比较，差异具有统计学意义（P<0.05）；化疗前Ki-67低表达者有效率显著高于化疗前Ki-67高表达者，差异具有统计学意义（P<0.05）。 结论 Ki-67表达情况可作为乳腺癌严重程度判断、化疗方案选择以及预测化疗效果的可靠依据。
[关键词]Ki-67；表达；乳腺癌；新辅助化疗
[中图分类号]R737.9 [文献标识码]B [文章编号]2095-0616（2014）20-148-03
Expression of Ki-67 after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer
ZENG Yi HUANG Kai HUANG Liying HUANG Qiuyan LIN Qingzhong CHEN Xia
Department of Breast Surgery，the Cancer Hospital of Fuzhou City，Fuzhou 350014，China
[Abstract]Objective To explore the expression of Ki-67 after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Methods 82 cases of patients with breast cancer after neoadjuvant chemotherapy were researched.The expression of Ki-67 were tested by immunohistochemical.The correlation between expression of Ki-67 and chemotherapeutic effect were compared. Results The expression percentage of Ki-67 posttreatment were lower than prior-treatment（P<0.05）；The effective rate with low expression for Ki-67 negative was higher than high expression for Ki-67 positive（P<0.05）. Conclusion The expression of Ki-67 after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer is reliable basis for order of severity，chemotherapy regimens and curative effect of chemotherapy.
[Key words]Ki-67；Expression；Breast cancer；Neoadjuvant chemotherapy
新辅助化疗是乳腺癌治疗的优选方案，在清除肿瘤细胞，减小肿瘤病灶体积，降低肿瘤分期等上具有显著临床效果[1]，不仅能够为患者手术治疗创造机会，也是术后改善预后效果的主要手段[2]。目前，新辅助化疗对人体生物学指标的影响已经越来越被人们所关注。Ki-67是一种和增殖细胞相关的核抗原，是一种可以有效对肿瘤细胞增殖活性进行评估的重要标记物，是目前肿瘤方面研究的热点之一。研究其在乳腺癌新辅助化疗治疗者的表达情况，对于更进一步研究乳腺癌有着重要意义。现对我院采用新辅助化疗前后Ki-67表达的变化情况进行分析，探讨Ki-67表达在乳腺癌新辅助化疗中价值，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年4月～2013年4月我院收治的82例接受新辅助化疗的乳腺癌患者作为研究对象。所有患者均行影像学检查及病理组织学检查证实为浸润性乳腺癌，Karnofsky评分不低于70分，预计生存期不短于3个月。排除入选前接受过化疗、内分泌治疗或局部放疗者；远处转移者；合并其他类型肿瘤者以及化疗后病灶完全缓解无法完成相关指标检测者。患者年龄为25～70岁，平均（51.1±9.7）岁，病理分期T2期36例，T3期32例，T4期14例。
1.2 方法
1.2.1 新辅助化疗 所有患者均给予新辅助化疗治疗：紫杉醇注射液（安素泰，H20090175）175mg/m2，注射用盐酸多柔比星（辉瑞制药有限公司，H20000496）75mg/m2，第1天，3周为1个疗程，连续3个疗程[3]。1.2.2 Ki-67检测 所有患者治疗前后均使用麦默通穿刺取病理组织标本，经10%福尔马林常规固定处理和石蜡包埋后取4μm厚石蜡切片采用免疫组化法检测Ki-67表达情况[4]。具体操作步骤均按照试剂盒说明书进行。
1.3 观察指标
记录新辅助化疗前后Ki-67表达情况，比较分析穿刺前Ki-67表达情况与化疗疗效的相关性。
疗效评价标准[5]：完全缓解（CR）：病灶完全消失且维持≥4周；部分缓解（PR）：病灶总体积缩小≥50%且维持≥4周；病情稳定（SD）：病灶总体积缩小<50%或增大<25%且维持≥4周；病情进展（PD）：病灶总体积增大>25%或出现新病灶。有效=CR+PR。
Ki-67表达判断标准：细胞核中出现棕黄色颗粒为阳性[6]。使用高倍镜在10×40视野下随机对10个视野进行阳性细胞计数，计算阳性细胞所占百分比，10个视野取平均值。高表达：阳性细胞表达率≥25%，低表达：阳性细胞表达率<25%。 1.4 统计学分析
采用SPSS19.0分析数据，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以%表示，采用x2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 新辅助化疗前后Ki-67表达情况
新辅助化疗后Ki-67表达率显著下降，与化疗前比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 化疗前Ki-67表达情况与化疗疗效的相关性分析
本组82例患者治疗后CR13例（15.85%），PR45例（54.88%），SD19例（23.17%），PD5例（6.10%），有效率为70.73%（58/82）；化疗前Ki-67低表达者有效率显著高于化疗前Ki-67高表达者，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
3 讨论
女性乳腺由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成，乳腺癌指的是发生于乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命；然而，当癌细胞脱落后，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成癌细胞转移，对患者生命造成威胁。全球乳腺癌的发病率在不断上升，研究乳腺癌的发病机制，对于进一步有效治疗，保障患者生活质量具有重要意义。
关于乳腺癌的发病原因，目前尚不十分清楚，根据中国肿瘤登记年报显示，乳腺癌的发病年龄多以50～54岁女性为主要群体。已知BRCA-1、BRCA-2、p53、PTEN等基因突变，会引起乳腺癌。Ki-67是与乳腺癌的发病具有一定相关性的基因之一。临床研究表明，Ki-67基因位于人体10号染色体上，参与细胞的增殖过程[7]。Ki-67表达于细胞G1后期、S期、G2期和M期，是反映细胞增殖活性的一个敏感指标[8]。Ki-67在多种恶性肿瘤中均有较高水平的表达，但研究Ki-67与新辅助化疗关系的文献不多[9]。大量国外文献报道显示，新辅助化疗能够有效缩小患者肿瘤体积、降低肿瘤分期，临床有效率高达65%～90%[10]。本研究中经3个疗程新辅助化疗，CR率为15.85%，PR率为54.88%，总有效率高达70.73%，临床疗效显著。而比较新辅助化疗前后Ki-67表达情况显示，新辅助化疗后Ki-67表达率显著下降，与化疗前比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。分析原因主要为，新辅助化疗具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，导致化疗后Ki-67表达率下降，提示Ki-67可作为预测化疗效果的敏感指标[11]。另外，本研究结果还显示，化疗前Ki-67低表达者有效率显著高于化疗前Ki-67高表达者，差异具有统计学意义（P<0.05）。分析原因可能为Ki-67高表达着乳腺癌严重程度较高，临床治疗效果与乳腺癌严重程度低者相比较差[12]。提示Ki-67能够为判断肿瘤严重程度提供参考，新辅助化疗效果与Ki-67的表达情况有紧密联系。
综上所述，Ki-67表达情况可作为乳腺癌严重程度判断、化疗方案选择以及预测化疗效果的可靠依据。当然，乳腺癌的发病过程和化疗过程均受到多种因素的影响，其他基因的表达也可能对乳腺癌的化疗效果以及患者耐受情况产生影响，需进一步深入研究，为合理选择化疗方案提供参考。
[参考文献]
[1]吴家豪，何劲松，倪勇，等.乳腺癌新辅助化疗疗效评价方法进展[J].癌症，2010，29（2）：240-244.
[2]李青国，陈龙舟，周士福.新辅助化疗对乳腺癌细胞凋亡和增殖的影响[J].重庆医学，2009，38（1）：58-59.
[3]黄伟伟，郑宏宇，陈强，等.紫杉醇脂质体与紫杉醇联合表阿霉素在乳腺癌新辅助化疗中的对照研究[J].临床肿瘤学杂志，2010，15（3）：235-238.
[4]钦传辉，黄平，莫军扬，等.Ki-67在乳腺癌新辅助化疗中的表达及与病理学相关性研究[J].重庆医学，2010，39（5）：545-546.
[5]Sugimoto M，Takada M，Toi M.Development of Web tools to predict axillary lymph node metastasis and pathological response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients[J].Int J Biol Markers，2014，26：10.
[6]Bhatnagar B，Gilmore S，Goloubeva O，et al.Chemotherapy dose reduction due to chemotherapy induced peripheral neuropathy in breast cancer patients receiving chemotherapy in the neoadjuvant or adjuvant settings：a single-center experience[J].Springerplus.2014，16（3）：366.
[7]王永南，王颀，张安秦，等.Ki-67与分子亚型预测乳腺癌新辅助化疗敏感性的研究[J].中华肿瘤防治杂志，2012，19（23）：1805-1809.
[8]张好云，陈天文，王开昕，等.Ki67表达在乳腺癌新辅助化疗中的临床意义[J].实用医院临床杂志，2012，9（4）：60-62.
[9]屈明，赵建玲，薛军，等.Ki-67在新辅助化疗乳腺癌中的表达及意义[J].山东医药，2009，49（49）：78-79.
[10]余海云，李文萍，郜红艺，等.新辅助化疗疗效与乳腺癌Ki67、P53表达的关系[J].中华乳腺病杂志（电子版），2011，5（3）：297-305.
[11]张宇，毛大华.Ki67在原发性乳腺癌中的表达及其与新辅助化疗疗效的相关性[J].海南医学，2011，22（24）：1-4.
[12]Pahk K，Rhee S，Cho J，et al.The Role of Interim 18FFDG PET/CT in Predicting Early Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer[J].Anticancer Res，2014，34（8）：4447-4455.
（收稿日期：2014-08-26）
[关键词]Ki-67；表达；乳腺癌；新辅助化疗
[中图分类号]R737.9 [文献标识码]B [文章编号]2095-0616（2014）20-148-03
Expression of Ki-67 after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer
ZENG Yi HUANG Kai HUANG Liying HUANG Qiuyan LIN Qingzhong CHEN Xia
Department of Breast Surgery，the Cancer Hospital of Fuzhou City，Fuzhou 350014，China
[Abstract]Objective To explore the expression of Ki-67 after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Methods 82 cases of patients with breast cancer after neoadjuvant chemotherapy were researched.The expression of Ki-67 were tested by immunohistochemical.The correlation between expression of Ki-67 and chemotherapeutic effect were compared. Results The expression percentage of Ki-67 posttreatment were lower than prior-treatment（P<0.05）；The effective rate with low expression for Ki-67 negative was higher than high expression for Ki-67 positive（P<0.05）. Conclusion The expression of Ki-67 after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer is reliable basis for order of severity，chemotherapy regimens and curative effect of chemotherapy.
[Key words]Ki-67；Expression；Breast cancer；Neoadjuvant chemotherapy
新辅助化疗是乳腺癌治疗的优选方案，在清除肿瘤细胞，减小肿瘤病灶体积，降低肿瘤分期等上具有显著临床效果[1]，不仅能够为患者手术治疗创造机会，也是术后改善预后效果的主要手段[2]。目前，新辅助化疗对人体生物学指标的影响已经越来越被人们所关注。Ki-67是一种和增殖细胞相关的核抗原，是一种可以有效对肿瘤细胞增殖活性进行评估的重要标记物，是目前肿瘤方面研究的热点之一。研究其在乳腺癌新辅助化疗治疗者的表达情况，对于更进一步研究乳腺癌有着重要意义。现对我院采用新辅助化疗前后Ki-67表达的变化情况进行分析，探讨Ki-67表达在乳腺癌新辅助化疗中价值，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年4月～2013年4月我院收治的82例接受新辅助化疗的乳腺癌患者作为研究对象。所有患者均行影像学检查及病理组织学检查证实为浸润性乳腺癌，Karnofsky评分不低于70分，预计生存期不短于3个月。排除入选前接受过化疗、内分泌治疗或局部放疗者；远处转移者；合并其他类型肿瘤者以及化疗后病灶完全缓解无法完成相关指标检测者。患者年龄为25～70岁，平均（51.1±9.7）岁，病理分期T2期36例，T3期32例，T4期14例。
1.2 方法
1.2.1 新辅助化疗 所有患者均给予新辅助化疗治疗：紫杉醇注射液（安素泰，H20090175）175mg/m2，注射用盐酸多柔比星（辉瑞制药有限公司，H20000496）75mg/m2，第1天，3周为1个疗程，连续3个疗程[3]。1.2.2 Ki-67检测 所有患者治疗前后均使用麦默通穿刺取病理组织标本，经10%福尔马林常规固定处理和石蜡包埋后取4μm厚石蜡切片采用免疫组化法检测Ki-67表达情况[4]。具体操作步骤均按照试剂盒说明书进行。
1.3 观察指标
记录新辅助化疗前后Ki-67表达情况，比较分析穿刺前Ki-67表达情况与化疗疗效的相关性。
疗效评价标准[5]：完全缓解（CR）：病灶完全消失且维持≥4周；部分缓解（PR）：病灶总体积缩小≥50%且维持≥4周；病情稳定（SD）：病灶总体积缩小<50%或增大<25%且维持≥4周；病情进展（PD）：病灶总体积增大>25%或出现新病灶。有效=CR+PR。
Ki-67表达判断标准：细胞核中出现棕黄色颗粒为阳性[6]。使用高倍镜在10×40视野下随机对10个视野进行阳性细胞计数，计算阳性细胞所占百分比，10个视野取平均值。高表达：阳性细胞表达率≥25%，低表达：阳性细胞表达率<25%。 1.4 统计学分析
采用SPSS19.0分析数据，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以%表示，采用x2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 新辅助化疗前后Ki-67表达情况
新辅助化疗后Ki-67表达率显著下降，与化疗前比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 化疗前Ki-67表达情况与化疗疗效的相关性分析
本组82例患者治疗后CR13例（15.85%），PR45例（54.88%），SD19例（23.17%），PD5例（6.10%），有效率为70.73%（58/82）；化疗前Ki-67低表达者有效率显著高于化疗前Ki-67高表达者，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
3 讨论
女性乳腺由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成，乳腺癌指的是发生于乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命；然而，当癌细胞脱落后，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成癌细胞转移，对患者生命造成威胁。全球乳腺癌的发病率在不断上升，研究乳腺癌的发病机制，对于进一步有效治疗，保障患者生活质量具有重要意义。
关于乳腺癌的发病原因，目前尚不十分清楚，根据中国肿瘤登记年报显示，乳腺癌的发病年龄多以50～54岁女性为主要群体。已知BRCA-1、BRCA-2、p53、PTEN等基因突变，会引起乳腺癌。Ki-67是与乳腺癌的发病具有一定相关性的基因之一。临床研究表明，Ki-67基因位于人体10号染色体上，参与细胞的增殖过程[7]。Ki-67表达于细胞G1后期、S期、G2期和M期，是反映细胞增殖活性的一个敏感指标[8]。Ki-67在多种恶性肿瘤中均有较高水平的表达，但研究Ki-67与新辅助化疗关系的文献不多[9]。大量国外文献报道显示，新辅助化疗能够有效缩小患者肿瘤体积、降低肿瘤分期，临床有效率高达65%～90%[10]。本研究中经3个疗程新辅助化疗，CR率为15.85%，PR率为54.88%，总有效率高达70.73%，临床疗效显著。而比较新辅助化疗前后Ki-67表达情况显示，新辅助化疗后Ki-67表达率显著下降，与化疗前比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。分析原因主要为，新辅助化疗具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，导致化疗后Ki-67表达率下降，提示Ki-67可作为预测化疗效果的敏感指标[11]。另外，本研究结果还显示，化疗前Ki-67低表达者有效率显著高于化疗前Ki-67高表达者，差异具有统计学意义（P<0.05）。分析原因可能为Ki-67高表达着乳腺癌严重程度较高，临床治疗效果与乳腺癌严重程度低者相比较差[12]。提示Ki-67能够为判断肿瘤严重程度提供参考，新辅助化疗效果与Ki-67的表达情况有紧密联系。
综上所述，Ki-67表达情况可作为乳腺癌严重程度判断、化疗方案选择以及预测化疗效果的可靠依据。当然，乳腺癌的发病过程和化疗过程均受到多种因素的影响，其他基因的表达也可能对乳腺癌的化疗效果以及患者耐受情况产生影响，需进一步深入研究，为合理选择化疗方案提供参考。
[参考文献]
[1]吴家豪，何劲松，倪勇，等.乳腺癌新辅助化疗疗效评价方法进展[J].癌症，2010，29（2）：240-244.
[2]李青国，陈龙舟，周士福.新辅助化疗对乳腺癌细胞凋亡和增殖的影响[J].重庆医学，2009，38（1）：58-59.
[3]黄伟伟，郑宏宇，陈强，等.紫杉醇脂质体与紫杉醇联合表阿霉素在乳腺癌新辅助化疗中的对照研究[J].临床肿瘤学杂志，2010，15（3）：235-238.
[4]钦传辉，黄平，莫军扬，等.Ki-67在乳腺癌新辅助化疗中的表达及与病理学相关性研究[J].重庆医学，2010，39（5）：545-546.
[5]Sugimoto M，Takada M，Toi M.Development of Web tools to predict axillary lymph node metastasis and pathological response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients[J].Int J Biol Markers，2014，26：10.
[6]Bhatnagar B，Gilmore S，Goloubeva O，et al.Chemotherapy dose reduction due to chemotherapy induced peripheral neuropathy in breast cancer patients receiving chemotherapy in the neoadjuvant or adjuvant settings：a single-center experience[J].Springerplus.2014，16（3）：366.
[7]王永南，王颀，张安秦，等.Ki-67与分子亚型预测乳腺癌新辅助化疗敏感性的研究[J].中华肿瘤防治杂志，2012，19（23）：1805-1809.
[8]张好云，陈天文，王开昕，等.Ki67表达在乳腺癌新辅助化疗中的临床意义[J].实用医院临床杂志，2012，9（4）：60-62.
[9]屈明，赵建玲，薛军，等.Ki-67在新辅助化疗乳腺癌中的表达及意义[J].山东医药，2009，49（49）：78-79.
[10]余海云，李文萍，郜红艺，等.新辅助化疗疗效与乳腺癌Ki67、P53表达的关系[J].中华乳腺病杂志（电子版），2011，5（3）：297-305.
[11]张宇，毛大华.Ki67在原发性乳腺癌中的表达及其与新辅助化疗疗效的相关性[J].海南医学，2011，22（24）：1-4.
[12]Pahk K，Rhee S，Cho J，et al.The Role of Interim 18FFDG PET/CT in Predicting Early Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer[J].Anticancer Res，2014，34（8）：4447-4455.
（收稿日期：2014-08-26）