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【摘要】目的观察帕罗西汀联合丁螺环酮对冠心病合并抑郁症患者的治疗疗效。方法97例符合标准的冠心病合并抑郁症患者随机分为治疗组和对照组，观察治疗前后患者抑郁状态、心脏自主神经功能、再发心绞痛、心律失常、药物安全性等情况。结果冠心病伴抑郁患者经帕罗西汀联合丁螺环酮治疗后HRV时域指SDNN、SDANN及频域指标TP、VLF、LF明显高于对照组治疗后。结论冠心病合并抑郁障碍患者加用帕罗西汀联合丁螺环酮治疗，可能获得良好收益，改善预后。【关键词】帕罗西汀丁螺环酮冠心病抑郁症近年来冠心病发病率逐年提高，患者在遭受身体上的痛苦外，精神也经受重大创伤，临床上冠心病合并抑郁症患者比率逐步升高，有统计可达50%。有些患者有严重抑郁症，必须药物控制，鉴于冠心病患者的心脏疾病的特殊性，必须考虑药物治疗的安全性。本研究观察经帕罗西汀联合丁螺环酮治疗前后冠心病合并抑郁障碍患者抑郁状态、心脏自主神经功能、再发心绞痛和心律失常及药物安全性等情况。1资料与方法
11一般资料选取2007年~2009年在笔者所在医院住院的经冠脉CT确诊的冠心病患者320例，用综合医院焦虑抑郁量表(HAD)和汉密尔顿抑量表(HAMD)对人选患者的抑郁状态进行评定，筛选出伴抑郁的患者97例。连续随访20周后再次填表测评。
12方法选取符合入选标准的97例患者，与患者及家属充分协议后愿意接受帕罗西汀联合丁螺环酮治疗的患者进入干预组(48例)，不愿意接受的患者进入对照组(49例)。所有入选患者均根据指南给予常规冠心病二级预防(抗血小板聚集、抗凝、扩张血管、调脂、降压、控制血糖等)，并辅助心理治疗。干预组加服抗抑郁药物治疗，予帕罗西汀20 mg，1次/12 h，丁螺环酮10 mg，3次/d，7天后改为帕罗西汀20 mg，1次/晚，丁螺环酮5 mg，3次/d，疗程为20周。对入选患者进行随防，共20周，每2周复诊观察1次，并于治疗前后检测血、尿常规和肝、肾功能。
13观察指标(1)一般情况。(2)抗抑郁疗效评定：HAMD减分率和有效率。(3)心脏自主神经功能的测定：分别于患者入选后24 h内和随访结束时进行24 h动态心电图监测。分析平均心率和心率变异性(HRV)的各项指标：时域分析指标：正常R-R间期总体标准差(SDNN)，相邻R-R间期差的均方(rMSSD)，相差大于50咖的相邻R-R间期占R-R间总数的百分比(PNN50)，每5 min正常R-R间期均值的标准差(SDANN)频域分析指标：总的域值(TP)，极低频功率(VLF)，低频功率(LF)，高频功率(HF)。(4)干预后再发心绞痛及心律失常(频发室性早搏、快速心房颤动和阵发性室性心动过速)的情况。(5)药物不良反应。
14统计学处理计量资料用（x±s）表示，治疗前后HRV各指标比较和两组间均数的比较均采取配对t检验，计数资料采用χ2检验。P<005为差异有统计学意义。2结果
21一般情况97例患者中82例完成随访，其中干预组38例，对照组44例。两组患者在年龄、性别、血压、血糖、吸烟等心血管危险因素、抑郁评分、介入治疗及术后常规服药等方面差异均无统计学意义(P>005)。失访患者共15例，干预组10例(其中因药物不良反应6例，资料收集不全9例)，对照组5例(因资料收集不全4例，失访1例)。
22用药后抑郁状态的变化帕罗西汀联合丁螺环酮干预组患者的抑郁状态治疗有效32例(842％)，明显高于对照组的17例(386％)帕罗西汀联合丁螺环酮干预组HAMD减分（1251±493），亦明显高于对照组(701±395)，P<001。
23近期再发心绞痛及严重心律失常情况随访20周显示，未使用帕罗西汀联合丁螺环酮治疗的患者，再发心绞痛5例、快速心房颤4例、频发室性早搏3例，阵发性室性心动过速2例，共14例(318％)而帕罗西汀联合丁螺环酮治疗的患者只发生1例阵发性室性心动过速，1例频发室性早搏，共2例(52％，P=0031)。
24HRV的变化两组治疗前HRV的各指标比较差异无统计学意义。与帕罗西汀联合丁螺环酮治疗前比较，治疗后时域指标SDNN、SDANN和频域指标TP、VLF、LF明显升高，与对照组治疗后比较差异有统计学意义。
表1两组患者平均心率和心率变异性的改变情况（x±s）指标对照组（n=38）对照组（n=44）治疗前治疗后治疗前治疗后平均心率(次/min)73±872±674±872±7SDNN(ms)86±30120±27*△88±2595±31SDANN(ms)77±31105±27*△76±3595±28rMSSD(ms)31±2033±3124±3030±21PNN50(%)10±810±512±910±8TP（ms2）1389±8922093±938*△1507±11991793±842VLF(ms2)1038±6921599±853*△1132±9111189±732LF(ms2)253±192401±278*△250±9324±281HF（ms2）159±150171±129161±74160±66注：与治疗前相比，*P＜001与对照组治疗后比较，△P＜005
25药物不良反应随访20周，帕罗西汀联合丁螺环酮治疗患者组药物不良反应发生的频率依次为恶心、食欲减退7例(184％)，腹泻2例(52％)头晕2例（52%），口干1例(26％)，这些不良反应在继续服药的后期治疗中基本消失，患者治疗前后血、尿常规以及肝、肾功能比较均未出现异常改变。3讨论抑郁患者神经元突触间隙中神经递质(如5-羟色胺)的慢性消耗阻滞了中枢交感神经抑制性信号输入，激活RAS系统导致交感神经兴奋性提高，儿茶酚胺释放过多导致冠状动脉收缩，血小板被激活，血小板聚集度增加，诱发冠状动脉事件的发生［1］。抑郁症又使冠心病患者的HRV降低更明显，从而增加了心律失常的发生，提高了病死率［2］。因此，控制冠心病合并抑郁症患者的精神症状及减少急性血管事件，应从提高神经元突触间隙中5-羟色胺(5-HT)的浓度入手。选择性(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)类抗抑郁药物是目前研究最广泛的药物，其能抑制转运蛋白从突触间隙转5-HT，提高其浓度，促进5-HT能神经传导。丁螺环酮为5-HT受体激动剂，直接作用于5-HT受体，提高突触间隙中5-HT浓度，两药联合应用，结果显示经帕罗西汀联合丁螺环酮抗抑郁治疗后抑郁状态得到明显改善，生活质量提高，且再发心绞痛及恶性心律失常明显减少，可能帕罗西汀联合丁螺环酮改善心脏自主神经功能有关。一般而言，HRV反映了交感神经和副交感神经在心率调节方面的相互作用和平衡关系，反映了心脏自主神经功能的改变。其频域和时域指标的降低对于冠心病患者来说，是死亡率增高的独立预测因素［3］。本研究观察到，冠心病伴抑郁患者经帕罗西汀联合丁螺环酮治疗后HRV时域指标SDNN、SDANN及频域指标TP、VLF、LF明显高于对照组治疗后。帕罗西汀能选择性抑制中枢神经系统对5-羟色胺的再摄取，使突触间隙中5-羟色胺浓度增高，从而降低了交感神经的兴奋性，改善了自主神经功能。其安全性较高，不增强儿茶酚胺活性，对胆碱能受体、肾上腺素能受体及GABA受体均没有亲和力，无兴奋、镇静、抗胆碱作用及心脏毒性等不良反应。在SSRIs药物中，体外试验证实，帕罗西汀阻断5-HT摄取比舍曲林强约7倍［4］。治疗期间起效快，疗效明显，患者症状改善明显，安全性好。综上所述，冠心病合并抑郁障碍患者加用帕罗西汀联合丁螺环酮治疗，可能获得良好收益，改善预后。参 考 文 献
［1］ 黄佐，樊民，吴宗贵.冠心病患者抑郁症状与冠状动脉病变的关系.中华心血管病杂志，2003，31(6)：329.
［2］ Carney RM，Biumenthal JA，Freedland KE，et al.Low heart rate variability and the effect of depression on post-myocardial infarctionmortality.Arch Intem Med，2005.165：1486-1491.
［3］ Glassman AH，Bigger JT，Gaffney M，et al.Heart rate variabilityin acute coronary syndmn patients with major depression：influence of sertraline and mood improvement. Arch Gen Psychiatry，2007，64：1025-1031.
［4］ 仝小玲，高静芳，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药疗经前期烦躁不安征的进展.中华精神科杂志，2009，42(6):1.
（收稿日期：2010-12-22）
（本文编辑：郎威）
11一般资料选取2007年~2009年在笔者所在医院住院的经冠脉CT确诊的冠心病患者320例，用综合医院焦虑抑郁量表(HAD)和汉密尔顿抑量表(HAMD)对人选患者的抑郁状态进行评定，筛选出伴抑郁的患者97例。连续随访20周后再次填表测评。
12方法选取符合入选标准的97例患者，与患者及家属充分协议后愿意接受帕罗西汀联合丁螺环酮治疗的患者进入干预组(48例)，不愿意接受的患者进入对照组(49例)。所有入选患者均根据指南给予常规冠心病二级预防(抗血小板聚集、抗凝、扩张血管、调脂、降压、控制血糖等)，并辅助心理治疗。干预组加服抗抑郁药物治疗，予帕罗西汀20 mg，1次/12 h，丁螺环酮10 mg，3次/d，7天后改为帕罗西汀20 mg，1次/晚，丁螺环酮5 mg，3次/d，疗程为20周。对入选患者进行随防，共20周，每2周复诊观察1次，并于治疗前后检测血、尿常规和肝、肾功能。
13观察指标(1)一般情况。(2)抗抑郁疗效评定：HAMD减分率和有效率。(3)心脏自主神经功能的测定：分别于患者入选后24 h内和随访结束时进行24 h动态心电图监测。分析平均心率和心率变异性(HRV)的各项指标：时域分析指标：正常R-R间期总体标准差(SDNN)，相邻R-R间期差的均方(rMSSD)，相差大于50咖的相邻R-R间期占R-R间总数的百分比(PNN50)，每5 min正常R-R间期均值的标准差(SDANN)频域分析指标：总的域值(TP)，极低频功率(VLF)，低频功率(LF)，高频功率(HF)。(4)干预后再发心绞痛及心律失常(频发室性早搏、快速心房颤动和阵发性室性心动过速)的情况。(5)药物不良反应。
14统计学处理计量资料用（x±s）表示，治疗前后HRV各指标比较和两组间均数的比较均采取配对t检验，计数资料采用χ2检验。P<005为差异有统计学意义。2结果
21一般情况97例患者中82例完成随访，其中干预组38例，对照组44例。两组患者在年龄、性别、血压、血糖、吸烟等心血管危险因素、抑郁评分、介入治疗及术后常规服药等方面差异均无统计学意义(P>005)。失访患者共15例，干预组10例(其中因药物不良反应6例，资料收集不全9例)，对照组5例(因资料收集不全4例，失访1例)。
22用药后抑郁状态的变化帕罗西汀联合丁螺环酮干预组患者的抑郁状态治疗有效32例(842％)，明显高于对照组的17例(386％)帕罗西汀联合丁螺环酮干预组HAMD减分（1251±493），亦明显高于对照组(701±395)，P<001。
23近期再发心绞痛及严重心律失常情况随访20周显示，未使用帕罗西汀联合丁螺环酮治疗的患者，再发心绞痛5例、快速心房颤4例、频发室性早搏3例，阵发性室性心动过速2例，共14例(318％)而帕罗西汀联合丁螺环酮治疗的患者只发生1例阵发性室性心动过速，1例频发室性早搏，共2例(52％，P=0031)。
24HRV的变化两组治疗前HRV的各指标比较差异无统计学意义。与帕罗西汀联合丁螺环酮治疗前比较，治疗后时域指标SDNN、SDANN和频域指标TP、VLF、LF明显升高，与对照组治疗后比较差异有统计学意义。
表1两组患者平均心率和心率变异性的改变情况（x±s）指标对照组（n=38）对照组（n=44）治疗前治疗后治疗前治疗后平均心率(次/min)73±872±674±872±7SDNN(ms)86±30120±27*△88±2595±31SDANN(ms)77±31105±27*△76±3595±28rMSSD(ms)31±2033±3124±3030±21PNN50(%)10±810±512±910±8TP（ms2）1389±8922093±938*△1507±11991793±842VLF(ms2)1038±6921599±853*△1132±9111189±732LF(ms2)253±192401±278*△250±9324±281HF（ms2）159±150171±129161±74160±66注：与治疗前相比，*P＜001与对照组治疗后比较，△P＜005
25药物不良反应随访20周，帕罗西汀联合丁螺环酮治疗患者组药物不良反应发生的频率依次为恶心、食欲减退7例(184％)，腹泻2例(52％)头晕2例（52%），口干1例(26％)，这些不良反应在继续服药的后期治疗中基本消失，患者治疗前后血、尿常规以及肝、肾功能比较均未出现异常改变。3讨论抑郁患者神经元突触间隙中神经递质(如5-羟色胺)的慢性消耗阻滞了中枢交感神经抑制性信号输入，激活RAS系统导致交感神经兴奋性提高，儿茶酚胺释放过多导致冠状动脉收缩，血小板被激活，血小板聚集度增加，诱发冠状动脉事件的发生［1］。抑郁症又使冠心病患者的HRV降低更明显，从而增加了心律失常的发生，提高了病死率［2］。因此，控制冠心病合并抑郁症患者的精神症状及减少急性血管事件，应从提高神经元突触间隙中5-羟色胺(5-HT)的浓度入手。选择性(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)类抗抑郁药物是目前研究最广泛的药物，其能抑制转运蛋白从突触间隙转5-HT，提高其浓度，促进5-HT能神经传导。丁螺环酮为5-HT受体激动剂，直接作用于5-HT受体，提高突触间隙中5-HT浓度，两药联合应用，结果显示经帕罗西汀联合丁螺环酮抗抑郁治疗后抑郁状态得到明显改善，生活质量提高，且再发心绞痛及恶性心律失常明显减少，可能帕罗西汀联合丁螺环酮改善心脏自主神经功能有关。一般而言，HRV反映了交感神经和副交感神经在心率调节方面的相互作用和平衡关系，反映了心脏自主神经功能的改变。其频域和时域指标的降低对于冠心病患者来说，是死亡率增高的独立预测因素［3］。本研究观察到，冠心病伴抑郁患者经帕罗西汀联合丁螺环酮治疗后HRV时域指标SDNN、SDANN及频域指标TP、VLF、LF明显高于对照组治疗后。帕罗西汀能选择性抑制中枢神经系统对5-羟色胺的再摄取，使突触间隙中5-羟色胺浓度增高，从而降低了交感神经的兴奋性，改善了自主神经功能。其安全性较高，不增强儿茶酚胺活性，对胆碱能受体、肾上腺素能受体及GABA受体均没有亲和力，无兴奋、镇静、抗胆碱作用及心脏毒性等不良反应。在SSRIs药物中，体外试验证实，帕罗西汀阻断5-HT摄取比舍曲林强约7倍［4］。治疗期间起效快，疗效明显，患者症状改善明显，安全性好。综上所述，冠心病合并抑郁障碍患者加用帕罗西汀联合丁螺环酮治疗，可能获得良好收益，改善预后。参 考 文 献
［1］ 黄佐，樊民，吴宗贵.冠心病患者抑郁症状与冠状动脉病变的关系.中华心血管病杂志，2003，31(6)：329.
［2］ Carney RM，Biumenthal JA，Freedland KE，et al.Low heart rate variability and the effect of depression on post-myocardial infarctionmortality.Arch Intem Med，2005.165：1486-1491.
［3］ Glassman AH，Bigger JT，Gaffney M，et al.Heart rate variabilityin acute coronary syndmn patients with major depression：influence of sertraline and mood improvement. Arch Gen Psychiatry，2007，64：1025-1031.
［4］ 仝小玲，高静芳，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药疗经前期烦躁不安征的进展.中华精神科杂志，2009，42(6):1.
（收稿日期：2010-12-22）
（本文编辑：郎威）