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摘要：目的：分析肝癌患者视黄醇结合蛋白7（RBP7）基因表达情况与预后的关系。方法：于TCGA、ICGC数据库分别下载421例、232例肝癌及癌旁组织RNA测序的数据以及相关的临床数据，分析肝癌组织及癌旁组织RBP7基因表达情况以及RBP7基因表达情况与预后的关系。TCGA数据库中的数据作为训练组，ICGC数据库中的数据作为验证组。结果：总共653例样本纳入本次研究，在训练组中，与癌旁组织相比，RBP7基因在肝癌组织中的表达明显升高，有明显的差异性（P<0.001），具有显著的统计学意义。RBP7在验证组中同样表现出明显的差异性（P<0.001）。通过KM生存曲线分析发现，肝细胞肝癌患者RBP7基因表达越低，生存率越低，预后越差。结论：RBP7基因可以作为肝癌预后生物标志物，其表达水平能够用于提示患者的生存率，对判断患者预后具有参考价值。
关键词：肝细胞;肝癌;视黄醇结合蛋白7（RBP7）;预后
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）01-157-02
肝癌全球发病率处于第6位，是第4大全球肿瘤患者主要死亡原因之一。由于早期诊断困难，缺乏有效的治疗措施，异质性大，发生发展机制较为复杂，肝癌患者预后较差，肝癌5年生存率不足5%。近年来的研究指出某些癌基因的激活（ras基因及c-myc基因）及抑癌基因（P_53基因）的失活在肝癌的产生过程中起重要作用[1]。RBP7在肾细胞脂肪组织，乳腺中差异表达中差异表达，且在肝癌增殖和转移方面起着重要的作用。可能与肝癌患者的预后相关。最近的研究表明一些CRBP成员和视黄醇信号可能是与结肠癌进展和癌症干细胞性状相关[2]。然而，RBP7基因在肝癌中的表达与预后情况尚不清楚。
1材料与方法
1.1数据库资料收集
从TCGA数据库及ICGC数据库分别下载421例、232例肝癌与癌旁组织转录组数据及其临床性状。观察在训练组和验证组中肝癌组织和癌旁组织RBP7基因的表达情况。对TCGA数据库中的数据进行生存分析，分析癌旁组织与肝癌組织中RBP7基因表达情况与预后关系。
1.2统计学方法
所有数据采用R语言软件进行统计学分析，RBP7基因表达与肝癌预后的关系采用K-M生存曲线分析。P<0.05表示研究有统计学意义。
2结果
2.1 RBP7基因在数据库中表达情况
综合分析TCGA数据库（图1），可发现RBP7基因在肝癌组织及癌旁组织中差异表达（如图1）对比肝癌组织和癌旁组织，RBP7基因表达在肝癌组织中明显高于癌旁组织。同时对ICGC数据库中包含232例样本的数据组作为验证组，结果表明RBP7基因在癌旁和癌组织中差异表达（P<0.001）。
2.2 RBP7基因表达情况与肝癌患者预后的关系
在TCGA数据库中，对432例肝癌患者进行K-M曲线生存预后分析，结果表明，RBP7基因表达水平与肝癌患者的生存率有明显相关性（如表1），其表达水平对预后存在显著影响（P<0.05），RBP7基因低表达组患者生存率更低。
3讨论
乙肝病毒感染是是我国发生肝癌的首要高危因素，80%以上的肝癌发生与HBV感染相关。此外，肝硬化、黄曲霉毒素暴露、吸烟、饮酒、肥胖、肝硬化等也可诱发该病。而肝癌的发生发展受多种基因的调节，是多种因素在多个阶段共同作用的结果，其中癌基因与抑癌基因的突变、失活、缺失、上调、下调等是最重要的原因之一[3]。通过数据库检索，可以发现肝癌组织及癌旁组织的差异性基因为视黄醇结合蛋白7（RBP7），可以作为一个预测指标，为临床转化奠定相应的分子基础。
视黄醇结合蛋白是肝脏分泌的低分子蛋白，视黄醇结合蛋白和前白蛋白在肝脏结合成视黄醇-视黄醇结合蛋白-前白蛋白复合物-将肝脏内视黄醇从肝脏转运到外周组织的转载蛋白。有研究表明视黄醇结合蛋白水平能用于判断急性肝炎、重症肝炎和肝硬化疾病的预后。视黄醇结合蛋白7 （RBP7）含134个氨基酸，由RBP7基因编码，位于人类染色体1p36.22上[4]。细胞视黄醇结合蛋白（CRBP）家族被用于维持维生素A的的稳定性和代谢水平。维生素A（视黄醇）及其代谢产品涉及许多生物过程，包括上皮细胞增殖、分化、和细胞凋亡[5-6]。因此，RBP7或许与肝癌的转移和增殖有关。本研究通过挖掘并分析公共数据库与RBP7基因相关临床数据，发现RBP7基因在肝癌肿瘤中的表达量明显高于癌旁组织，表达有明显的差异性（P<0.001）。生存分析提示，RBP7基因高表达组患者生存率增高。
综上所述，肝癌患者预后受RBP7基因表达的影响，RBP7基因高表达肝癌患者预后更好。本研究局限于多数据库联合验证RBP7基因在肝癌中高表达，及RBP7基因在对肝癌患者预后的影响。仍需大量临床标本与动物体内体外实验进一步验证和深入研究RBP7基因的作用机制。
参考文献：
[1]郭宽鹏， 张林， 莫丽亚， 视黄醇结合蛋白水平与非酒精性脂肪肝相关性的Meta分析[J]. 医学临床研究，2018，35（10）：1873-1876.
[2] 涂良水.视黄醇结合蛋白在急性肝炎、重症肝炎和肝硬化中的诊断价值[J].中国卫生检验杂志，2015（16）：115-116+121.
[3] 曾洁，邓伟，黄天壬.基于生物信息学途径探究肝细胞癌的关键基因[J]. 中山大学学报（医学版），2018，39（05）：146-156.
[4]Elmasry M， Brandl L， Engel J， et al. RBP7 is a clinically prognostic biomarker and linked to tumor invasion and EMT in colon cancer. J Cancer 2019;10（20）：4883-91. doi： 10.7150/jca.35180 [published Online First： 2019/10/11]
[5]逊 钟马张张翌蔡. 基于数据挖掘分析FAM134B在肝癌中的表达及其与预后的关系 临床肝胆病杂 2019;35：2508-12.
关键词：肝细胞;肝癌;视黄醇结合蛋白7（RBP7）;预后
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）01-157-02
肝癌全球发病率处于第6位，是第4大全球肿瘤患者主要死亡原因之一。由于早期诊断困难，缺乏有效的治疗措施，异质性大，发生发展机制较为复杂，肝癌患者预后较差，肝癌5年生存率不足5%。近年来的研究指出某些癌基因的激活（ras基因及c-myc基因）及抑癌基因（P_53基因）的失活在肝癌的产生过程中起重要作用[1]。RBP7在肾细胞脂肪组织，乳腺中差异表达中差异表达，且在肝癌增殖和转移方面起着重要的作用。可能与肝癌患者的预后相关。最近的研究表明一些CRBP成员和视黄醇信号可能是与结肠癌进展和癌症干细胞性状相关[2]。然而，RBP7基因在肝癌中的表达与预后情况尚不清楚。
1材料与方法
1.1数据库资料收集
从TCGA数据库及ICGC数据库分别下载421例、232例肝癌与癌旁组织转录组数据及其临床性状。观察在训练组和验证组中肝癌组织和癌旁组织RBP7基因的表达情况。对TCGA数据库中的数据进行生存分析，分析癌旁组织与肝癌組织中RBP7基因表达情况与预后关系。
1.2统计学方法
所有数据采用R语言软件进行统计学分析，RBP7基因表达与肝癌预后的关系采用K-M生存曲线分析。P<0.05表示研究有统计学意义。
2结果
2.1 RBP7基因在数据库中表达情况
综合分析TCGA数据库（图1），可发现RBP7基因在肝癌组织及癌旁组织中差异表达（如图1）对比肝癌组织和癌旁组织，RBP7基因表达在肝癌组织中明显高于癌旁组织。同时对ICGC数据库中包含232例样本的数据组作为验证组，结果表明RBP7基因在癌旁和癌组织中差异表达（P<0.001）。
2.2 RBP7基因表达情况与肝癌患者预后的关系
在TCGA数据库中，对432例肝癌患者进行K-M曲线生存预后分析，结果表明，RBP7基因表达水平与肝癌患者的生存率有明显相关性（如表1），其表达水平对预后存在显著影响（P<0.05），RBP7基因低表达组患者生存率更低。
3讨论
乙肝病毒感染是是我国发生肝癌的首要高危因素，80%以上的肝癌发生与HBV感染相关。此外，肝硬化、黄曲霉毒素暴露、吸烟、饮酒、肥胖、肝硬化等也可诱发该病。而肝癌的发生发展受多种基因的调节，是多种因素在多个阶段共同作用的结果，其中癌基因与抑癌基因的突变、失活、缺失、上调、下调等是最重要的原因之一[3]。通过数据库检索，可以发现肝癌组织及癌旁组织的差异性基因为视黄醇结合蛋白7（RBP7），可以作为一个预测指标，为临床转化奠定相应的分子基础。
视黄醇结合蛋白是肝脏分泌的低分子蛋白，视黄醇结合蛋白和前白蛋白在肝脏结合成视黄醇-视黄醇结合蛋白-前白蛋白复合物-将肝脏内视黄醇从肝脏转运到外周组织的转载蛋白。有研究表明视黄醇结合蛋白水平能用于判断急性肝炎、重症肝炎和肝硬化疾病的预后。视黄醇结合蛋白7 （RBP7）含134个氨基酸，由RBP7基因编码，位于人类染色体1p36.22上[4]。细胞视黄醇结合蛋白（CRBP）家族被用于维持维生素A的的稳定性和代谢水平。维生素A（视黄醇）及其代谢产品涉及许多生物过程，包括上皮细胞增殖、分化、和细胞凋亡[5-6]。因此，RBP7或许与肝癌的转移和增殖有关。本研究通过挖掘并分析公共数据库与RBP7基因相关临床数据，发现RBP7基因在肝癌肿瘤中的表达量明显高于癌旁组织，表达有明显的差异性（P<0.001）。生存分析提示，RBP7基因高表达组患者生存率增高。
综上所述，肝癌患者预后受RBP7基因表达的影响，RBP7基因高表达肝癌患者预后更好。本研究局限于多数据库联合验证RBP7基因在肝癌中高表达，及RBP7基因在对肝癌患者预后的影响。仍需大量临床标本与动物体内体外实验进一步验证和深入研究RBP7基因的作用机制。
参考文献：
[1]郭宽鹏， 张林， 莫丽亚， 视黄醇结合蛋白水平与非酒精性脂肪肝相关性的Meta分析[J]. 医学临床研究，2018，35（10）：1873-1876.
[2] 涂良水.视黄醇结合蛋白在急性肝炎、重症肝炎和肝硬化中的诊断价值[J].中国卫生检验杂志，2015（16）：115-116+121.
[3] 曾洁，邓伟，黄天壬.基于生物信息学途径探究肝细胞癌的关键基因[J]. 中山大学学报（医学版），2018，39（05）：146-156.
[4]Elmasry M， Brandl L， Engel J， et al. RBP7 is a clinically prognostic biomarker and linked to tumor invasion and EMT in colon cancer. J Cancer 2019;10（20）：4883-91. doi： 10.7150/jca.35180 [published Online First： 2019/10/11]
[5]逊 钟马张张翌蔡. 基于数据挖掘分析FAM134B在肝癌中的表达及其与预后的关系 临床肝胆病杂 2019;35：2508-12.