【摘 要】
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目的 探究血管性血友病因子(von Willebrand factor,VWF)突变体G561S下调VWF-A1与其配体亲和力的分子机制.方法 分别构建2M型突变体G561S-A1(功能减弱型)、WT-A1(野生型)和2B
【机 构】
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华南理工大学生物科学与工程学院,广州,510006
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目的 探究血管性血友病因子(von Willebrand factor,VWF)突变体G561S下调VWF-A1与其配体亲和力的分子机制.方法 分别构建2M型突变体G561S-A1(功能减弱型)、WT-A1(野生型)和2B型突变体R543Q-A1(功能增强型)3个分子系统.G561S-A1突变体采用将野生型A1结构的Gly561替换为Ser561的方式构建,WT-A1与R543Q-A1晶体结构取自蛋白质数据库(protein data bank,PDB).利用自由分子动力学模拟方法对比分析WT-A1、G561S-A1、R543Q-A1三者构象的改变、柔性的变化以及氢键/盐桥的形成与演化.结果 G561S突变通过降低A1结构域α2螺旋的柔性,并增强N末端与body区的相互作用从而减弱其与配体GPIbα的亲和力,R543Q功能增强型突变体则启动了一条相反的调节路径.结论 局部动力学性质的改变是A1亲和力调控的潜在机制,研究结果有助于针对激活的A1结构域的变构药物设计以及相关抗血栓药物的研发.
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