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doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.23.001
资料表明,近10余年来药物性肾损伤发生率呈上升趋势。能够导致不同程度肾损害的药物达千余种,它们通过一种或多种致病机制发挥毒性作用导致肾损害,在某些患者中更容易发生药物相关性肾损伤。因此,深入了解药物性肾损伤的发病机制和药物相关的危险因素,对于药物性肾损伤的预防和早期干预意义重大。
肾脏易发生药源性损伤的原因
肾脏血流丰富,虽仅占体重的0.4%～0.5%,但其血流占心搏出量的20%～25%,因此大量药物可随血流到达肾脏引起病变。
肾脏耗氧量大,肾组织代谢率高,多种酶作用活跃,故易受损伤;若在缺血缺氧状况下,肾脏的负担加重,更易造成损伤。
肾脏的逆流倍增机制使许多药物在肾小管腔内被浓缩,到达肾髓质乳头区的浓度甚高,使肾小管细胞变性坏死发生率增高。
肾脏为多种药物或其代谢产物进行排泄过滤的场所,故药物或其代谢产物在滤过、再吸收、排泄过程中易损伤肾脏,特别在肾功能不全时更明显。
肾脏具有酸化尿液之功能,其pH的改变有可能影响药物的溶解性,可发生肾小管内沉积、堵塞而损伤肾脏。
肾脏存在基础病更易引发药物性肾损伤。如肾功能不全患者抗菌药物不能正常排出,致使药物半衰期延长引起蓄积,导致肾损害;肾病综合征患者低白蛋白血症,使循环中游离型药物浓度增加,增加了肾损伤机会。
药物性肾损伤的发生机制
直接肾毒性:药物本身或其代谢产物经肾排出时可直接产生毒性作用。通过损及细胞膜,改变膜的通透性和离子传输功能,或破坏胞浆线粒体抑制酶活性和蛋白合成,导致肾小管上皮细胞坏死。
免疫炎症反应:药物可作为半抗原,沉积在肾小球、肾小管基膜,从而激活补体引起损伤,损伤肾固有细胞又产生新抗原,此外坏死肾小管上皮亦成为抗原,致使自身抗体形成。此类损伤与药物剂量无关。
梗阻性病变:药物本身或其代谢产物引起机体代谢改变,于肾内形成结晶,造成阻塞性肾病变,如磺胺药引起结晶尿,抗肿瘤药产生尿酸结晶阻塞致肾病变。
缺血性损伤:药物可通过影响肾血管或全身血管、血液动力学改变致缺血性损伤。如环孢素引发肾血管内皮细胞损伤,丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑通过抗中性粒细胞胞浆抗体损伤肾血管内皮细胞。
代谢紊乱:抗肿瘤药物可引起肿瘤细胞溶解综合征,表现为尿酸增加、高血钙等,导致肾损伤;糖皮质激素引起糖、蛋白质代谢紊乱,利尿剂引起水电解质紊乱,导致肾损伤。
药物性肾损伤的主要临床类型
急性肾衰竭:药物肾毒性所致急性肾衰竭多为非少尿型,但血肌酐、尿素氮快速升高,肌酐清除率下降,尿比重及尿渗透压下降,可伴代谢性酸中毒及电解质紊乱。重症、病情复杂者,常不可恢复而逐渐演变成慢性肾功能不全,需依靠透析治疗以维持生命。
急性间质性肾炎:①全身过敏反应:主要是药物热、药疹、血嗜酸粒细胞增多、淋巴结肿大等;②肾脏表现:程度不一的蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细胞尿、肾功能减退直至肾衰竭。
急性肾炎综合征或肾病综合征:由于药物引起免疫反应导致肾小球肾炎临床表现呈蛋白尿、血尿、血压升高及水肿,少数病例高度水肿呈肾病综合征表现。
急性梗阻性肾病:由于药物引起尿路梗阻,致使突然发生无尿及血尿素氮迅速升高,一旦梗阻解除,尿量增多,血尿素氮可降至正常。
其他:可表现为尿崩症、水电解质紊乱或缓慢进展的肾功能减退等。
资料表明,近10余年来药物性肾损伤发生率呈上升趋势。能够导致不同程度肾损害的药物达千余种,它们通过一种或多种致病机制发挥毒性作用导致肾损害,在某些患者中更容易发生药物相关性肾损伤。因此,深入了解药物性肾损伤的发病机制和药物相关的危险因素,对于药物性肾损伤的预防和早期干预意义重大。
肾脏易发生药源性损伤的原因
肾脏血流丰富,虽仅占体重的0.4%～0.5%,但其血流占心搏出量的20%～25%,因此大量药物可随血流到达肾脏引起病变。
肾脏耗氧量大,肾组织代谢率高,多种酶作用活跃,故易受损伤;若在缺血缺氧状况下,肾脏的负担加重,更易造成损伤。
肾脏的逆流倍增机制使许多药物在肾小管腔内被浓缩,到达肾髓质乳头区的浓度甚高,使肾小管细胞变性坏死发生率增高。
肾脏为多种药物或其代谢产物进行排泄过滤的场所,故药物或其代谢产物在滤过、再吸收、排泄过程中易损伤肾脏,特别在肾功能不全时更明显。
肾脏具有酸化尿液之功能,其pH的改变有可能影响药物的溶解性,可发生肾小管内沉积、堵塞而损伤肾脏。
肾脏存在基础病更易引发药物性肾损伤。如肾功能不全患者抗菌药物不能正常排出,致使药物半衰期延长引起蓄积,导致肾损害;肾病综合征患者低白蛋白血症,使循环中游离型药物浓度增加,增加了肾损伤机会。
药物性肾损伤的发生机制
直接肾毒性:药物本身或其代谢产物经肾排出时可直接产生毒性作用。通过损及细胞膜,改变膜的通透性和离子传输功能,或破坏胞浆线粒体抑制酶活性和蛋白合成,导致肾小管上皮细胞坏死。
免疫炎症反应:药物可作为半抗原,沉积在肾小球、肾小管基膜,从而激活补体引起损伤,损伤肾固有细胞又产生新抗原,此外坏死肾小管上皮亦成为抗原,致使自身抗体形成。此类损伤与药物剂量无关。
梗阻性病变:药物本身或其代谢产物引起机体代谢改变,于肾内形成结晶,造成阻塞性肾病变,如磺胺药引起结晶尿,抗肿瘤药产生尿酸结晶阻塞致肾病变。
缺血性损伤:药物可通过影响肾血管或全身血管、血液动力学改变致缺血性损伤。如环孢素引发肾血管内皮细胞损伤,丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑通过抗中性粒细胞胞浆抗体损伤肾血管内皮细胞。
代谢紊乱:抗肿瘤药物可引起肿瘤细胞溶解综合征,表现为尿酸增加、高血钙等,导致肾损伤;糖皮质激素引起糖、蛋白质代谢紊乱,利尿剂引起水电解质紊乱,导致肾损伤。
药物性肾损伤的主要临床类型
急性肾衰竭:药物肾毒性所致急性肾衰竭多为非少尿型,但血肌酐、尿素氮快速升高,肌酐清除率下降,尿比重及尿渗透压下降,可伴代谢性酸中毒及电解质紊乱。重症、病情复杂者,常不可恢复而逐渐演变成慢性肾功能不全,需依靠透析治疗以维持生命。
急性间质性肾炎:①全身过敏反应:主要是药物热、药疹、血嗜酸粒细胞增多、淋巴结肿大等;②肾脏表现:程度不一的蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细胞尿、肾功能减退直至肾衰竭。
急性肾炎综合征或肾病综合征:由于药物引起免疫反应导致肾小球肾炎临床表现呈蛋白尿、血尿、血压升高及水肿,少数病例高度水肿呈肾病综合征表现。
急性梗阻性肾病:由于药物引起尿路梗阻,致使突然发生无尿及血尿素氮迅速升高,一旦梗阻解除,尿量增多,血尿素氮可降至正常。
其他:可表现为尿崩症、水电解质紊乱或缓慢进展的肾功能减退等。