论文部分内容阅读
12月9日，信达生物新药研究部首席科学家陈炳良的微信朋友圈转发了一篇文章：“死亡风险降低43%，信迪利单抗联合贝伐珠单抗跻身晚期肝癌一线治疗方阵！”信迪利单抗，是他所在公司获批的一种肿瘤免疫药物PD-1。于2018年年末上市的信迪利，原本只用于治疗霍奇金淋巴瘤，如今已有9种新的适应症正在进行III期临床试验。
早在2005年，作为核心研发人员之一，陈炳良在跨国药企百时美施贵宝参与了纳武利尤单抗（“O药”）的研发。2014年，“O药”成为全球首款上市的PD-1单抗，如今，它已经用于治疗肺癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌等多个瘤种。
1992年，当PD-1分子首先被科学界报道时，肿瘤免疫治疗还处在最黑暗的年代。科学家们对这个领域已经研究了一百多年，长期没有重大突破。但如今，肿瘤免疫治疗被称为继放化疗、靶向治疗之后，肿瘤治疗中的第三次革命，PD-1成为当下癌症治疗的显学，是过去10年间发展最快的药物领域。？？
2019年，默沙东的“K药”与百时美施贵宝的“O药”销售额分别为110亿美元和80亿美元，分列全球销售额最高药物第二名和第五名。国信证券于2019年6月发表的一份研究报告估计，国内PD-1药物有效市场空间超过400亿元人民币，医保准入后乐观情形可达689.36亿元，是迄今为止全球肿瘤领域的最大靶点通路。
无论国内还是国外，这一市场已进入白热化竞争——在2020年11月的一场论坛上，谈到PD-1时，药企高管们讨论的一个问题已经是：“如果PD-1卖出了白菜价，未来怎么办？”
从实验室走向产业界
PD-1（程序性死亡受体-1）是免疫T细胞上的一种蛋白，癌细胞通过生成PD-L1这种特殊的蛋白质与PD-1结合，向T细胞释放错误信号，让免疫系统错将癌细胞当作正常组织，任由其“兴风作浪”。抗PD疗法（抗PD-1和PD-L1抗体治疗的简称），则旨在阻断这种信号，使T细胞不会被误导，免疫系统继而能够重新警惕并攻击肿瘤。
基于此原理，北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳表示，PD-1与之前的治疗方式采取的思路完全不一样，如果说原来的靶向治疗、化疗等手段致力于消灭敌人本身，现在的免疫治疗相当于将肿瘤生存的环境给端掉了，不用直接对付肿瘤，肿瘤也活不了。也因此，PD-1抑制剂被称为广谱抗癌药，以K药为例，如今它已被批準用于16个不同的实体瘤和血液肿瘤的治疗。？？
美国耶鲁大学医学院免疫学教授陈列平是PD-1疗法的重要开创者之一。他告诉《中国新闻周刊》，由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，免疫细胞可以不停地消灭肿瘤，部分患者能够实现五年、十年不复发、不进展，长期生存。
在不精准筛选的患者中，PD-1（L1）单药治疗各类实体瘤的应答率一般在10%～30%之间。所谓应答率，指一定时期内肿瘤缩小能持续达到预期值的患者所占的比例。
这个数字看起来很低，但其实“已经是很好的结果，因为一般的肿瘤药物的有效率大概就是这个水平，甚至差一点。而免疫治疗一旦获益，患者肿瘤控制的时间长，且不良反应低。”沈琳说。
除了药物的有效性，公众关心的另外一个数据就是安全性。11月12日，一篇自媒体文章质疑说，君实生物的特瑞普利单抗不良反应发生率高，达到97.7%。君实回应称，该药物三级及以上不良反应发生率为28.9%，在同类药物中均处于较低水平。？？
根据获批上市的关键注册临床试验数据，除了君实的特瑞普利，其余三家国产PD-1抑制剂信迪利、卡瑞丽珠与替雷利珠的整体不良反应率分别为99%、100%、91.4%，三级及以上不良反应发生率分别为33.3%、26.7%、21.4%。多位专家指出，PD-1的毒副作用整体要比化疗低很多。中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科副主任医师刘鹏也表示，国内外多个PD-1药物的不良事件发生率区别不大。？？
在陈列平的印象里，PD-1得到认可并真正火起来，是在2012年。当时，他参与的一项评估“O药”安全性与有效性的临床试验结果在《新英格兰医学杂志》发布，证实了PD-1在多个瘤种中的有效性，引发业界震动。同样是这一年，几位海归科学家在上海张江药谷创立了君实生物，开始进行PD-1的研发，差不多同期，包括百济神州、信达生物等国内多家创新生物药企也站在了PD-1赛道上。？？
2018年，诺贝尔奖委员会将生理学或医学奖授予了CTLA-4和PD-1的发现者。也是在这一年，君实的特瑞普利单抗成为第一款上市的国产PD-1药物，一周以后，信达的PD-1也并驾齐驱获批上市。两款全球明星药物“O药”与“K药”也先后于同年6、7月分别引进国内。因此，2018年也被称为中国肿瘤免疫治疗的元年。
荣昌生物首席医学官何如意近日在一场论坛上指出，自2015年中国药审改革以来，以PD-1为代表的快速跟随（fast follow）战略缩短了中国创新药企创新药研发周期，也使中国患者能在更短时间内用上全球创新药物。
竞争带来的价格血拼
陈列平的实验室如今已不再将研究重心放在PD-1上面了，开始研究新的分子，寻找比PD-1更有潜力的肿瘤药物。但在产业界，PD-1依然是当下最红的抗肿瘤药物，吸引越来越多的药企涉足其中。截至2020年11月底，中国共有385项与PD-1有关的试验登记开展，美国这一数据为552项。
“靶向治疗有二十多年的历史，化疗有上百年的历史，而免疫治疗只有几年的历史，有许多未知的东西，所以肯定需要进行各种各样的探索。有些地方也会走弯路，但它毫无疑问是肿瘤治疗的一个新纪元。”君实生物CEO李宁在接受《中国新闻周刊》采访时表示，资本绝对是有选择性的，为什么都会往这个领域投资，因为这是今后肿瘤治疗的风向标。 抗PD疗法的热门并非仅是中国独有。一篇今年11月发表在《自然》网站上的综述文章统计显示，截至2020年9月，全球有4400个PD-1（L1）单抗临床试验在研，其中有3674个处于活跃状态。同比三年前的这一时间点，这类药物的临床试验总数增加了3倍，预计近50万患者参与了相关研究。？？
在现有市场上，竞争、医保谈判等已经带来了价格暗战。目前，中国共有六款PD-1和两款PD-L1上市，其中国产四款均为PD-1抑制剂，分别是君实生物的特瑞普利（拓益）、信达生物的信迪利（达伯舒）、恒瑞的卡瑞利珠（艾瑞卡）和百济神州的替雷丽珠（百泽安）。
过去，进口药在中国的定价往往高于欧美市场。但现在面对中国本土药企的冲击，在中国上市的“O药”和“K药”直接给出全球最低价，在赠药方案优惠后，年治疗费用在20万元左右，仅为其海外市场定价的一半左右。但国产PD-1价格更便宜。比如，特瑞普利是国内首个获批上市的PD-1，其定价为7200元/240mg，赠药后年费用约 9.4万元，约为进口药价的三分之一。
进入医保是在这场商战中赢得头筹的保证。在去年参与医保谈判的四个PD-1药物中，只有信达生物以64%的降幅谈判成功，其旗下的信迪利从7838元/瓶降至2843元/瓶，全年费用约9.7万元。信达生物当时称之为“最大的诚意”。在国内上市的六款PD-1单抗中，目前只有信迪利于2020年正式纳入医保。
在此背景下，2020年上半年，信迪利的销售收入达9.21亿元，而这一数字在刚刚过去的第三季度就超过了6亿元，预计全年收入有望超过20亿元，增长勢头强劲。相比之下，君实生物、百济神州的PD-1在上半年则分别销售了4.26 亿元、4994.3万美元（约合3.43亿元人民币）。而在信迪利降价的带动下，其他几个PD-1单抗也将价格降到了10万元/年左右的水平。？？
2020年12月14日，新一轮国家医保谈判已经开始。尚在医保目录之外的5个PD-1单抗均在此次初审名单之内。“未来肯定都是走医保或者集采的渠道，否则销量很难上来。”北京鼎臣管理咨询公司负责人史立臣说。
李宁表示，毋庸置疑，医保能够提升药物的可及性，所以他们一直都在积极参加国家医保谈判相关工作。但他强调，君实不是一家只生产PD-1的药企，公司的成败不取决于一个产品是否进入医保，而更多是看公司创新的可持续性。
当市场上有四款以上PD-1（Ll）时，泡沫就已经出现了，只是泡沫有多大、多久破裂的问题。
在11月28日的一场论坛上，国内PD-1研发企业之一嘉和生物首席科学家周新华透露，中国从事PD-1相关靶点研究的企业超过80家，而在美国这个数量也达到了30～40家。“嘉和是中国第五个开发（PD-1药物）的，我们认为未来PD-1肯定是普药，毫无疑问必须有，但将来一定是非高价。”
2020年10月25日，恒瑞宣布展开其PD-1药物艾瑞卡促销活动，年治疗费仅为3万元，而此前其年花费在12万元左右。陈炳良也表示，随着越来越多药企入局，两三年后，PD-1（L1）营销方面的竞争会更加激烈，价格很快会压得更低。
后来者“警告”
在美国，早在2017年，《纽约时报》便在一篇报道里指出，尽管PD-1药物已经被批准用于多个瘤种，药厂们还是一遍一遍地在相同肿瘤类型中重复同样的试验，以期开发属于自己的抗PD-1药物。过多的同质化研究耗费了大量研究资源，包括对癌症研究者来说非常稀缺的癌症病人。？？
广东省肺癌研究所所长吴一龙也告诉《中国新闻周刊》，“中国药厂在这方面非常热，但同质化太严重，靶点都是PD-1。这说明在科学上没有多大的创新，从商业角度来讲，市场也没有那么大的容量。”
亚洲肿瘤联盟主席李进近日也指出，目前中国已有62种PD-1单抗获批临床试验或处在研发阶段，但在6个头部PD-1品种已展开激烈价格战的情况下，后来者或将面临严酷生存环境。
就像可口可乐、百事可乐之后，人们很少再选择其他牌子的可乐一样，刘鹏说，当市场上有四款以上PD-1（L1）时，泡沫就已经出现了，只是泡沫有多大、多久破裂的问题。对于后来者，它的壁垒会越来越高，包括技术、产能、市场渠道等方面的壁垒。但他对此并不悲观，因为只有充分竞争，才会带来质量更优、价格更低的药物。
李宁也指出，许多人有这样一个误解，即认为PD-1都是一样的，但实际上，不同的PD-1在靶向的位点、半衰期、毒副反应等方面都有不同的特性，在同一个适应症上，不同的PD-1表现也不一样，因此，只要一款PD-1产品能够体现自己的优势，就有可能找到自己的细分市场。？？
除了靶点方面的创新，多位专家认为，PD-1也还有其他可供开拓的市场。“因为PD-1是广谱药，还有市场空间可挖掘。”陈列平说，因为不同的适应症还没有探索完，或者开展联合治疗、或者探索在肿瘤更早期使用等等。
适应症是PD-1竞争的又一战场。李宁介绍说，自2014年以来，PD-1（L1）抑制剂共有54种适应症获得美国FDA批准，其中K药获批23种，O药获批16种。相比之下，国内的四大PD-1药物仅有6项不同的适应症获批，目前，除了恒瑞的PD-1单抗获批了4个适应症，君实与信达的PD-1适应症分别为黑色素瘤和经典型霍奇金淋巴瘤。 业界公认营销能力强悍的恒瑞，由于有多个适应症加持，据媒体报道，仅在2020年上半年，其PD-1的市场销售额就已超过20亿元，占据国内近40%的市场份额，销售额超过K药，成为国内的PD-1的“王者”。
目前，国内各家都在积极进行适应症的竞争，四个PD-1目前均有多个适应症正在进行III期临床试验，且有些适应症已经报批。以君实为例，其特瑞普利单抗目前在黑色素瘤、鼻咽癌等多个癌种中共开展了14项注册临床研究。
联合疗法，也被称为“免疫 ”，较热门的选择是肿瘤免疫疗法与化疗、放疗或靶向治疗的联合。据美国癌症研究所统计，截至2019年9月，在全球处于活跃状态的PD-1（L1）抑制剂临床试验中，有76%的临床采用联合治疗方案。
在实体瘤中，一些有价值的联合治疗让圈内人看到了很有前景的结果。刘鹏举例说，现有证据显示，当一个病人PD-L1表达量在1%～50%之间时，PD-1单抗联合化疗是比较普遍的方案，但是对于那些无法承受化疗副作用的患者来说，PD-1单抗联合血管靶向药物贝伐珠单抗效果也很好。
百济神州高级副总裁、全球研究及亚太临床开发负责人汪来今年9月份接受媒体采访时也透露，接下来许多实体瘤药物的研发项目中，百济神州都会围绕PD-1单抗的联合用药展开，其中一部分即将进入III期临床。该公司希望，通过这些大量的联用临床试验，能够把应答率从10%～30%，提高到 40%～50%，甚至 60%～70% 。“我们相信，对于肿瘤来说，单药不会是最好的治疗方式，联合治疗才会是最终的出路。”汪来说。
研究泡沫与不足同时存在
北京鼎臣管理咨询公司负责人史立臣感到，从去年开始，与PD-1有關的各种临床试验申报数量越来越多。他说，“PD-1在临床应用层面，因为现在批准上市的并不是太多，所以这一块目前还不算泡沫，但在研发层面已经存在一些泡沫了。”
“我们在给药企做战略咨询的时候，有些企业想做这一块，我们不建议参与。”史立臣说。他认为有潜力的是两个方向：一是对PD通路本身的源头创新;另一个是研发新的联合用药，来提高PD-1（L1）的有效率。
沈琳向《中国新闻周刊》表示，越来越多的临床研究证明了PD-1药物在许多适应症上的有效性和安全性，整个临床应用没有什么问题;但在临床研究上，已经出现了一些不理性的竞争状况。其中一个突出表现是，很多药企在同一个适应症上的竞争。
这主要是因为大规模随机临床试验的成本高昂，那些已经有了成功苗头的临床试验，对药企来说，资金和名誉的风险比较小。国外相对比较理性一些，对于主要的适应症，一般只有最多四家药企竞争，但国内则是几十家的规模。比如对于非小细胞肺癌，当时K药获批二线治疗以后，恨不得所有的PD-1产品都要开展肺癌的二线治疗临床试验。？？
与此同时，沈琳指出，一些有价值的探索却得不到资金投入。比如，在高微卫星不稳定性癌症（MSI-H）中，国外的研究已经看到了经常规治疗失败的三线人群使用PD-1的积极结果。如果更早期一点开始使用PD-1来治疗，结果也应该非常好。但是很多厂家不愿意做这个临床试验，因为面向早期病人的试验样本量大、投入大，且有失败风险。
PD-1治疗是否起效，在不同肿瘤、人群中差异很大，不能一概而论。广西医科大学附属肿瘤医院工作的副主任医师赵文华说，他接触的病例中，有一部分病人能够实现长期生存，但对另一些患者来说，肿瘤免疫药物的使用效果甚至还不如靶向治疗。
“如果不进行病人的筛选，PD-1（L1）药物的单药使用应答率只有不到20%，因此，科学上一个需要探索的问题是，如何把这部分有效的人群筛选出来，避免另外70%～80%的人无效使用。”吴一龙说，迄今为止只找到了一两个还不是特别满意的筛选指标，比如说PD-L1的表达量。？？
为了更好地了解如何使用才能使病人获益最大，赵文华说，临床中还缺乏大量的真实世界数据来给予医生指导，比如，前几代治疗方式如何与PD-1（L1）药物联合使用才能最有效最安全，“甚至一个病人用药多久可以停药，我们都不知道”。
“当基础研究已经把PD-1研究很清楚的时候，它在临床上实际还远远没有达到成熟，甚至或者说还没有起步。科学研究与临床应用之间存在时间差。”刘鹏说，其实对于PD-1在人体应用过程中所可能的获益和风险，人们还并没有完全掌握，PD-1还需要进一步研究。
至于临床使用上，刘鹏表示，PD-1用的还远远不够，这主要因为病人经济承受能力不足;但同时也存在一些医生在药物知识掌握不足的情况下，跟风使用的状况。？？
浙江省嘉兴市第一医院肿瘤科医生何屹认为，医生教育是亟待解决的问题。要用好肿瘤免疫药物，需要了解药物特性、什么样的患者是最佳的使用对象、如何管理副作用等等。一旦患者开始使用免疫药物，就要跟治疗团队紧紧捆在一起，只要出现问题随时能够找到医生，及早介入处理。
吴一龙也表示，PD-1药物总体来说毒性较小，但也有非常独特的副作用，主要与免疫系统攻击自身有关，并且国内已发生过致死案例。吴一龙说，“所以我们一定要提醒大家，必须非常慎重地使用PD药物，而且要在经验丰富的医生指导下使用，才能减少这种死亡率。”
对肿瘤医生的培训，也被看作是药企推广其PD-1产品的重要策略。比如，君实2019年末指出，肿瘤免疫治疗在国内临床应用还不到一年，许多医生尚未全面掌握PD-1抗体的使用和临床管理，用药非常谨慎，未来会继续投入医患教育进一步挖掘市场。
尽管商场上已硝烟四起，但对于国内肿瘤科的医生们来说，他们才刚刚接触这种新的治疗手段，对于如何驾驭它，依然处在摸索阶段。用刘鹏的话来说，“医生掌握的速度显然跟不上PD-1单抗在临床里面使用的推广速度。因为PD-1远远超过医生对以前小分子靶向药的认知。”