【摘 要】
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[背景]百草枯(PQ)作为散发性帕金森病(PD)的环境毒物之一可引起α-突触核蛋白(α-syn)异常聚集,但在其构象变化及亚细胞定位的研究有限.[目的]探讨PQ对多巴胺能神经元中α-syn构象以及亚细胞定位的影响.[方法]选取48只SPF级C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组和模型组,模型组腹腔注射PQ(15 mg·kg-1),对照组腹腔注射等容量0.9％生理盐水,每周注射2次,连续8周以构建类PD样小鼠模型.观察各组小鼠神经行为学(旷场实验、爬杆实验)的变化,来评估小鼠运动能力的改变.染毒结束后取小鼠脑
【机 构】
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宁夏医科大学公共卫生与管理学院,职业卫生与环境卫生学系/宁夏环境因素与慢性病控制重点实验室,宁夏 银川 750004
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[背景]百草枯(PQ)作为散发性帕金森病(PD)的环境毒物之一可引起α-突触核蛋白(α-syn)异常聚集,但在其构象变化及亚细胞定位的研究有限.[目的]探讨PQ对多巴胺能神经元中α-syn构象以及亚细胞定位的影响.[方法]选取48只SPF级C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组和模型组,模型组腹腔注射PQ(15 mg·kg-1),对照组腹腔注射等容量0.9％生理盐水,每周注射2次,连续8周以构建类PD样小鼠模型.观察各组小鼠神经行为学(旷场实验、爬杆实验)的变化,来评估小鼠运动能力的改变.染毒结束后取小鼠脑组织进行免疫组织化学染色(IHC),检测中脑多巴胺(DA)能神经元特异性标记物酪氨酸羟化酶(TH)以及α-syn的表达量;同时采用蛋白质印迹法(WB)检测小鼠中脑TH、α-syn的蛋白表达量.以人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞作为多巴胺能神经元的体外模型,使用固定浓度PQ(100μmol·L-1)处理细胞不同时间(0、12、24、36、48 h)后,采用WB法分别检测全细胞、细胞质、细胞核α-syn的表达情况;酶联免疫吸附试验(ELISA)检测细胞外α-syn的表达水平;免疫荧光法(IFA)观察α-syn的位置变化.[结果]神经行为学结果显示,与对照组比较,随染毒时间的增加PQ模型组小鼠旷场周边区域停留时间增加(P<0.05),中央区域停留时间和移动距离减少(P<0.05),爬杆时间增加(P<0.05);动物实验IHC结果显示,6周、8周模型组与对照组比较,中脑TH阳性细胞数减少(P<0.05),而α-syn阳性表达量在4、6和8周增多(P<0.05);WB结果同样显示TH相对表达量在PQ染毒6、8周明显减少(P<0.05),寡聚体α-syn相对表达量在4、6和8周增多(P<0.05).细胞实验WB结果显示,细胞全蛋白寡聚体α-syn相对表达量随时间依赖性增多(R2=0.7440,P<0.05);细胞质寡聚体α-syn相对表达量随时间增加先增加后减少(P<0.05);细胞核寡聚体α-syn相对表达量随时间依赖性增加(R2=0.7913,P<0.05);IFA结果显示,寡聚化的α-syn表达增加并向细胞核易位(P<0.05);ELISA结果表明,细胞所释放的α-syn随PQ染毒时间增加呈现上升的趋势(P<0.05).[结论]PQ引起多巴胺能神经元内α-syn表达增加,结构发生寡聚化且向细胞核易位.
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