细菌反复感染之谜

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  在人体细胞中休眠
  金黄色葡萄球菌尽管有一个美丽的名字,实际上是个不折不扣的大祸患。世界疾病控制中心报告,由金黄色葡萄球菌引起的伤口感染占第二位,仅次于大肠杆菌。金黄色葡萄球菌是人类化脓感染中最常见的病原菌,可引起局部化脓,也可引起肺炎、肠炎、心包炎,甚至败血症等全身感染。
  这种可怕的细菌不仅是导致医疗感染的罪魁祸首,而且擅长抵抗抗生素,甚至会使病人几成定局的康复功亏一篑。很多病人都遭遇过这样的情况,尽管接受了康复治疗,却仍然要在相隔几月甚至几年后反复经受感染之苦。在这之前,医生们一直认为,这种细菌之所以从来没有真正消失过,是因为它们本来就生活在我们的皮肤或黏膜上,人们并不会因此被感染,于是“细菌共生体”这一说法被一些学者提了出来。实际上“沉默”的葡萄球菌中大约有30%一直潜伏在鼻腔里,或在那些诸如腋窝等潮湿区域。接下来,在人体免疫系统降低且身体某处有伤口时,这些细菌就会侵入和感染人体。
  长期以来的研究表明,金黄色葡萄球菌一直存在于我们鼻腔中并不足以完全解释这种感染复发的原因,尤其是通过局部的抗生素治疗已经清除了鼻腔细菌之后。然而实际情况是,被清除的仅是鼻腔内表面的细菌,是不是还有隐藏在更深处的漏网之鱼呢?最近,美国宾夕法尼亚大学的研究小组注意到了这一点。之前,他们不仅去除了附在细胞表面的葡萄球菌,甚至那些在几次感染之间已经潜藏到细胞内部的金黄色葡萄球菌也未能逃脱。研究人员发现金黄色葡萄球菌具有惊人的才能,它能够扮演成潜入细胞内部休眠的间谍。为了麻痹免疫系统,金黄色葡萄球菌把人体细胞的内部当成了理想的避难所,深深地隐蔽起来!这是它为了使自己再次出现之前不被察觉而采取的一种策略。这个极为重要的发现,为我们把金黄色葡萄球菌从它的藏身之处驱逐出来、进而消灭开辟了新的道路。
  研究发现,金黄色葡萄球菌的致病力强弱主要取决于其产生的毒素和侵袭性酶。在最新的研究中,美国过敏和传染病研究所的专家发现,金黄色葡萄球菌可以产生可溶性蛋白,这赋予了它们强大的威力。研究小组在实验室中培育出了一些金黄色葡萄球菌分子,并且将其应用于人体抵御葡萄球菌的第一道防线:嗜中性粒细胞。数分钟后,这些免疫细胞开始变平,1小时后,许多免疫细胞都遭到破坏。值得注意的是,这很可能只是金黄色葡萄球菌众多“诡计”中的一个。
  让自己被遗忘
  研究小组发现,反复发生鼻窦炎的患者,其鼻腔黏膜的细胞中就携带有少量的金黄色葡萄球菌。这是科学家首次证明金黄色葡萄球菌能够渗透到细胞内部,并在其中存活。这一结果和研究小组之前通过使用体外培养细胞研究的结论是一致的。研究人员希望能够证实这些细菌是否仍然具有再次感染的活力,下一步还需要确定细菌在细胞中的状态,还有金黄色葡萄球菌是如何适应细胞内部环境的?正是如此,研究人员才产生在实验室里研究细菌进入宿主细胞后行为的这一想法。
  研究结果显示,刚进入细胞内部的金黄色葡萄球菌,迅速启动自身存活机制:它们几乎完全抑制了细胞的新陈代谢,阻止细胞基因产生免疫毒素或其他物质。因为这些毒素或其他物质有可能破坏金黄色葡萄球菌的藏匿之所或泄露它存在的信息。这些金黄色葡萄球菌巧妙地使自己被遗忘,仅悄悄从细胞中提取满足自身呼吸、供给自身营养的必不可少的元素,如铁、离子、氨基酸等。它们就这样伪装起来,逃避了抗生素与人体免疫系统的追杀,静静地藏在那里,直到掀起下一轮感染风暴。
  金黄色葡萄球菌能在细胞内存活这一事实大概可以解释为什么治疗这些慢性感染这么困难。然而,人们还没认识到细胞内金黄色葡萄球菌在引起反复感染和复发时的真正影响力。例如,这些金黄色葡萄球菌能在细胞表面形成一种生物保护膜,使抗生素很难进入其中。另外,抗生素本身也有局限,难以到达某些感染病灶,如骨髓等。所以,在大多数情况下,金黄色葡萄球菌有多重耐药性,虽然经过抗生素治疗,但是有些菌株仍能存活下来。
  发现治疗新途径
  金黄色葡萄球菌的这种诡计是前所未闻的。因为,到目前为止金黄色葡萄球菌只有两种细胞渗透策略为人们所熟知。第一种策略需要完全摧毁细胞,因此和反复感染没有任何关系;第二种策略就显得温和多了,只有在抗生素出现的时候采用:一部分葡萄球菌发生突变,成为小菌落变异株,即金黄色葡萄球菌一些更小的突变体,它们存活于细胞内,且不损害细胞。但这种策略有一个代价,即这些细菌的生长速度会变得较慢,某些毒素也就无法生成了。结果是小菌落变异株通常被认为比所谓的“野生”菌株要温和。因此很难只用这一种策略来解释所有的反复感染。今后,想要了解反复无常的病情复发,这还真得用金黄色葡萄球菌第三种存活策略来研究:野菌株似乎能“故意”采用一种与小菌落变异株相似的形态,但又不失其毒性。这意味着入侵细胞是一种有效的存活策略,且不仅仅限于有抗生素时才进行。
  有了这种策略,隐藏在细胞内的金黄色葡萄球菌便可以随时实施它们的感染计划了,使疾病反复发作也变得轻而易举。这就改变了治疗过程中的力量对比。用于治疗与金黄色葡萄球菌感染有关的药品应该不单单具备抑制细菌深入病人细胞的功能,还应该能将进入细胞的金黄色葡萄球菌清除。然而,在入侵细胞之前,金黄色葡萄球菌是如何抓住细胞,并能够吸附在上面呢?其实,这一过程还是依赖与细胞表面那些挂钩似的结构:一种黏连结合蛋白分子。研究人员发现了抑制金黄色葡萄球菌进入细胞的新途径:就是消除这些结合蛋白挂钩似的结构,以便剥夺金黄色葡萄球菌的侵袭能力。办法是假设有一种能够促使机体产生针对结合蛋白抗体的疫苗。一旦被剥夺了“挂钩”,金黄色葡萄球菌就再也不能躲在我们的细胞里了。
  期待新疫苗问世
  在期待这种疫苗问世的同时,人们已经在小鼠身上开始了研究工作。研究人员的发现为消灭在细胞内部潜伏的细菌开辟了一条新的道路。我们已经拥有若干种抗生素,用以抗击那些“寄生”在人体细胞内的细菌,如结核杆菌、衣原体或沙门氏菌。但研究人员深感惋惜的是,这些抗生素之所以没有被用来对付金黄色葡萄球菌,是因为目前的处方都未考虑到金黄色葡萄球菌会潜伏在细胞内的可能性。这些抗生素仅仅被用于因小菌落变体侵袭骨细胞而导致的特别顽固的骨髓感染(骨髓炎)情况。然而,如果能将在细胞内部和细胞外部同时起作用的抗生素结合起来使用,应该有可能避免这种反复感染。
  抗生素虽然有时会被用于对抗特别严重的感染情况,但是人们从未用它来保护病人免受感染复发之痛。因此,这方面的研究应该致力于改变现有的治疗方法。否则,人类不可能在与金黄色葡萄球菌的斗争中取得胜利。
  在对抗耐药性细菌的战斗中,美国政府最近出台了一个新激励措施:设置2000万美元奖金,用于奖励能识别高耐药性感染的快速诊断试验。该奖金只是白宫近日宣布的大量行动中的一个,这些行动标志着其对金黄色葡萄球菌等耐抗生素细菌威胁的更大关注。除了相关奖金,美国政府将在未来7年中,每年提供1.5亿美元用于可能带来新抗生素或对抗感染的“非常规”疗法的基础研究。
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