研究蛋白酶体抑制剂MG-132抑制烟草烟雾所致慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)大鼠模型骨骼肌萎缩的可能机制。
方法采用反复烟草烟雾暴露联合气管内注入脂多糖法成功制备成年雄性SD大鼠慢阻肺模型，分为非干预组、高剂量组(MG-132 0.1 mg·kg－1·d－1)和低剂量组(MG-132 0.05 mg·kg－1·d－1)，每组12只，另设对照组。各组分别于实验1周和4周处死6只大鼠，分离大鼠膈肌并称重，采用酶联免疫吸附试验法测定大鼠血清和膈肌中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达，逆转录-PCR法和Western blot法检测大鼠膈肌内的肌萎缩F-box蛋白(MAFbx)、核因子-κB p65和抑制性因子κB-α(IκB-α)mRNA和蛋白表达。多组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验，相关性检验采用Pearson直线相关性分析。
结果实验1周和4周非干预组[(0.83±0.09) mg和(1.01±0.06) mg]、高剂量组[(0.85±0.02) mg和(1.11±0.06) mg]及低剂量组[(0.83±0.03) mg和(1.04±0.02) mg]大鼠的膈肌重量均低于对照组[(0.99±0.06) mg和(1.20±0.04) mg]，高剂量组和低剂量组大鼠膈肌重量下降程度均小于非干预组，高剂量组干预4周时更明显；实验4周时在高剂量组和低剂量组膈肌中TNF-α含量[(106±8) ng/L和(122±7) ng/L]显著低于非干预组[(143±24) ng/L]，高剂量组膈肌中核因子-κBp65和MAFbx蛋白表达水平(1.13±0.04和1.27±0.05)及mRNA含量(2.17±0.42和1.74±0.14)显著低于非干预组(1.32±0.04和1.44±0.07及2.81±0.31和4.87±0.34)，IκB-α基因和蛋白表达水平(0.96±0.08和0.83±0.06)显著高于非干预组(0.25±0.02和0.58±0.06)，差异均有统计学意义(t值为1.57～24.9，P<0.05)。各组大鼠血清和膈肌中TNF-α表达水平与膈肌中核因子-κBp65蛋白和mRNA表达水平呈显著正相关(r值为0.672～0.875，均P<0.01)，与IκB-α蛋白和mRNA表达水平呈显著负相关(r值为－0.656～－0.927，均P<0.01)。
结论蛋白酶体抑制剂MG-132可能通过抑制IκB-α的泛素化降解，从而稳定核因子-κB活性，抑制泛素蛋白酶体途径介导的慢阻肺大鼠膈肌萎缩。