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【关键词】血管炎;中枢神经系统;诊断;治疗
原发性中枢神经系统血管炎(Primaryangiitisofthecentralnervoussystem,PACNS)是中枢神经系统血管的非感染性炎性病变,自发并可复发,仅局限于中枢神经系统,没有其他系统性疾病的表现。最早由Newman和Wolf在1952年描述并命名为“累及中枢神经系统的非感染肉芽肿性血管炎”[1];1959年Cravioto等发现病灶主要由肉芽肿组成而命名为“中枢神经系统肉芽肿性血管炎”[2],但以后发现肉芽肿是非特异性的表现,且有一定比例的病例为非肉芽肿型,因此限制了该名称的使用;1983年Calabrese等采用了“孤立性中枢神经系统血管炎”(isolated angiitis of the CNS,ICA)一词[3],因显得局限而未获推广 ;1992年Lie[4]提出“原发性中枢神经系统血管炎”的命名,认为该命名既反映了病变的解剖部位和临床特征,又不受组织特征的限制,逐渐得到公认并应用至今。国外自50年代开始报道此类病例,国内自1998年以来各地渐有散在病例报道,但对该病尚缺乏普遍的统一的认识。
1 病因及发病机制
病因及发病机制均不明。许多学者试图在病变组织中寻找致病微生物,但未成功。Shoemaker等[5]认为机体抗嗜中性粒细胞胞浆抗体可与嗜中性粒细胞中的颗粒及单细胞中的溶酶体发生反应,激活体液和细胞的炎性介质导致血管炎;Siva[6]提出PACNS的肉芽肿表现及没有自身抗体或免疫复合物在血管壁上的沉积,提示PACNS是一种免疫性的,T-淋巴细胞介导的非特异性炎症反应。这一观点近年也得到了许多学者的认可[7]。因此PACNS可能属于自身免疫反应性疾病,诱发因素可能是超敏反应体质,或在一定的个体中可能存在基因遗传缺陷,免疫系统特殊抗原暴露导致了患血管炎的高风险。
2 病理
病理学上,PACNS的炎症过程主要集中在软性膜及皮质的中、小动脉和静脉。典型的肉芽肿性血管炎为朗汉氏细胞或外来巨细胞,坏死的血管炎或淋巴细胞血管炎[8]。但有约15%的病例表现为非肉芽肿性,且“跳跃性损害”很常见[3]。除了中枢神经系统,其他器官的血管没有相似改变。但是组织学改变缺乏特异性,很难与其他继发性的中枢神经系统血管炎相鉴别。
3 临床表现与分型
PACNS可发生于任何年龄,多呈隐袭性发病,病程可缓慢或快速进展,既可表现为卒中、头痛等急性发病过程,也可表现为慢性脑膜炎综合征样病程[9],长时间病程内可出现缓解、复发、进展、恶化等不同形式的组合。临床症状复杂,表现多样。Calabrese等[10]将PACNS分为三型:将有肉芽肿样病理改变的称为肉芽肿性中枢神经系统血管炎型(granulomatous angiitis of the CNS,GACNS);把血管造影异常但病程良性,不一定需要积极治疗的称为良性中枢神经系统血管炎型(benigu angiitis of the CNA,BACNS);经血管造影或组织病理学确诊的PACNS在分类上不能明确划分为上述两型的称为不典型性中枢神经系统血管炎(atypical primary angiitis of the CNS,APACNS)。
3.1 GACNS的临床表现 GACNS约占PACNS的22%,男性多发,任何年龄均可发病,儿童也常有报道[11,12]。其前驱症状可达6个月或更长,很少急性发作,最常见的症状是头痛和精神症状,尚有认知功能降低,TIA、癫痫、卒中、共济失调、失语,局灶性运动或感觉障碍,脑神经障碍,脊髓病和神经根病等,常反复发作,意识水平可有改变但很少昏迷。而系统性血管炎的症状如周围神经病,发热,体重下降,关节和肌肉酸痛及皮疹少见[10]。
3.2 BACNS的临床表现 BACNS约占PACNS的20%,女性多见,常以急性头痛或神经功能障碍起病,其病程于GACNS相比更为单相和良性,这两种亚型不难区别,因为他们的症状明显不同[10]。
3.3 APACNS的临床表现 多数PACNS患者属PAPCNS。这类患者不符合GACNS或BACNS的诊断标准,但有PACNS血管造影或组织病理学依据,排除BACNS的诊断或类似GACNS的临床表现而CNS活检没有肉芽肿特征。另外,不常见解剖部位如脊髓或大面积病灶者也归入这一类。
4 实验室检查
PACNS实验室检查缺乏系统性感染的依据,没有持久的血液学及血清学检查异常[13]。有关自身免疫病的自身抗体为阴性。经病理证实的本病患者中有80%~90%的脑脊液检查异常,多为蛋白含量升高,可伴有轻度淋巴细胞反应或出现中性的细胞,寡克隆区带阳性[14];在Maclaren等[15]的临床研究中,PACNS患者的胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体(C-ANCA)呈弱酸性,并且14%~29%的PACNS患者能找到环核型抗中性细胞胞浆抗体(P-ANCA),但一般滴定度不超过1:40,并且伴随急性期反应有一个多克隆活化的结果。上述异常既无特异性,也不敏感。
5 影像学检查(CT、MRI、DSA)
PACNS影像学表现变化多样。CT及MRI均能发现PACNS的病灶改变。根据以往文献统计,MRI(90%)诊断本病的敏感性高于CT(65%),但两者的特异性均不高[16,17]。PACNS通常累及皮质和深部的血质,包括胼胝体体和内囊,而且常见双侧性的多发病灶,CT可以发现明显的梗死或出血灶,脑回样强化甚至肿块样病灶。强化表现多样:可以表现为皮质下不规则条纹状强化,软脑膜强化累及部分脑实质,局灶性皮质带样强化或者弥漫脑实质血管强化;肿块样病灶可为皮质或皮质下的占位病灶并伴有水肿,类似原发肿瘤[18]。因此,部分经病理证实的病理多系误诊为肿瘤而手术切除。另有作者发现PACNS的MRI表现与一般的动脉硬化性脑梗死和脑栓塞的表现有显著差别,往往不符合特定的血管分布,且常有脑膜强化,这可能与病变累及的血管类型有关[19]。脑血管造影(DAS)是PACNS的一个主要诊断手段,其征象包括动脉狭窄、扩张和受阻,受累血管区的循环时间改变[20,21],也可以表现为动脉串珠样改变和动脉瘤形成[22]。病变血管和MRI病灶范围常不相符[23],不是所有的血管变化都能引起脑实质的病变,同样,许多MRI看到的病变并不一定就有血管造影的异常。将近40%被证实的PACNS的DSA检查正常[20]。且上述改变也可见于继发性中枢神经系统血管炎及非炎症性血管炎(如高血压性脑血管病,动脉粥样硬化,放射性脑血管病等),故DSA对PACNS也没有特异性。MRA和CTA可以作为DSA检查前的筛选。Avic[24]比较PACNS患儿DSA与MRA发现二者在发现PACNS血管病变方面无显著差异。也有报道认为MRI敏感性高于DSA,磁共振弥散成像(DWI)和灌注成像(PWI)能够提高诊断正确率[25]。
6 病理学检查
PACNS仅根据临床表现,实验室检查及影像学检查尚难以确诊,诊断的“金标准”是组织学的证实[21](脑活检)。脑活检取材的位置主要选择MRI发现异常的部位,标本应含有软脑膜、皮质和皮质下组织,避免因病灶的跳跃特性而取样错误[3]。推荐的肿块病灶的立体定向活检和对局限性病灶的颞电极活检。但仍有一定比例的本病患者为假阴性,这是由病灶部位的跳跃性和技术难度所造成的。Maclaren指出虽然脑活检是PACNS的诊断标准,但是它的风险也不可忽视,其死亡率为3.3%[15]。
7 诊断
PACNS的诊断依赖临床,影像和组织学检查的综合结果。目前由于脑活检尚不可能成为常规检查,所以仍有高达75%的病例依据临床和影像学被诊断[15]。至今尚无统一的诊断标准。1987年Calabrese和Mailek提出如下标准[26]:①存在无法解释的后天性颅神经损害;②诊断性的血管造影,包括弥散性的血管狭窄区域与膨胀区域交替和(或)串珠状的血管表现,血管移位或血管闭塞;③没有系统性血管炎证据或其他任何能够产生相似血管造影图像的条件。 Moore[27]1989年提出以下标准:①头痛和多灶性神经功能损害表现至少持续6个月;②脑血管造影表现多区域的节段性动脉狭窄;③除外全身性炎症或感染;④经软脑膜或脑实质活检证实为血管炎且排除感染,动脉粥样硬化和肿瘤。2005年Maclaran等[15]在Calabrese的基础上提出诊断PACNS的新标准:①脑活检;②特征性的血管造影结果;③与颅内动脉供血范围的白质和灰质的多发性梗死有关;④复发时可在MRI发现新的梗死病灶;⑤临床上对免疫抑制剂疗法敏感。PACNS尚需与下列疾病相鉴别:①系统性和继发性血管炎;②多发性硬化;③脑肿瘤;④脑梗死;⑤偏头痛等。
8 治疗和预后
目前治疗PACNS的药物缺乏对照实验。有学者[28]建议首选联合应用糖皮质激素和免疫抑制剂,持续治疗6~12个月,直到患者处于缓解期。但实际具体药物剂量及疗程长短方面尚无统一标准,必须根据每个患者实际病情来制定详细方案。GACNS可联用环磷酰胺和糖皮质激素,建议环磷酰胺连续使用1年,直到缓解期,总量达10~16 g,强的松起始剂量1 mg/(kg•d),逐渐减量到持续量,共8~12周,注意药物剂反应;BACNS予皮质激素治疗不超过6个月,同时附加钙离子拮抗剂,起始剂量强的松1 mg/(kg•d),分次口服并加用异博定240 mg/d,当症状控制不满意特别是有头痛的可予异博定加量;APACNS开始可单独使用皮质激素,同时监测疾病的严重性和/或进展,如有类似BACNS表现的则附加钙离子拮抗剂,如病情加重可联用环磷酰胺[8]。Cvolcy等[29]认为对于临床症状较轻和脑脊液检查异常程度低的患者,单一的类固醇治疗也能取得好的疗效。Maclaren等[15]认为大剂量类固醇药物和环磷酰胺联用为最佳治疗方案,提出诱导加维持疗法:诱导治疗为泼尼松60 mg/d,逐渐减少至20 mg/d,联合环磷酰胺1.5 mg/(kg•d),用3个月;维持疗法为泼尼松逐渐减量,硫唑嘌呤1.5 mg/(kg•d),连续使用2年;或者可选择地用含有T细胞和B细胞效应的新因子,如麦考酚吗乙酯。Benseler[30]用免疫抑制剂加阿斯匹林联合治疗儿童PACNS取得良好的疗效。目前尚有待于临床证实疗效的药物有:免疫抑制剂mycophenolate和免疫调节剂lefunamide,干扰素-α(INF-α),Campath-1H(一种人类单克隆抗体)等。尚有研究经鞘内注射MTX(氨甲蝶吟)及地塞米松,收到良好效果,但还有待于活检确诊的患者治疗证实。国内张明广等[31]认为从近期疗效看,对于局灶性占位的PACNS患者,手术可能是最有效的治疗方案,术后结合类固醇激素治疗可防止病变的复发和抑制残留病变的生长。而此类病变对-刀治疗不敏感。
对该病的预后各学者意见不一,相差较大。Ojeda等[32]统计了36例活检诊断为PACNS的病例,死亡率高达72%;Calabrese等[3]总结48例PACNS患者得出死亡率为61%;而亦有作者[8]认为PACNS总体预后较好,复发率约29%,死亡率约10%,而BACNS呈良性病程,明显康复达94%。
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原发性中枢神经系统血管炎(Primaryangiitisofthecentralnervoussystem,PACNS)是中枢神经系统血管的非感染性炎性病变,自发并可复发,仅局限于中枢神经系统,没有其他系统性疾病的表现。最早由Newman和Wolf在1952年描述并命名为“累及中枢神经系统的非感染肉芽肿性血管炎”[1];1959年Cravioto等发现病灶主要由肉芽肿组成而命名为“中枢神经系统肉芽肿性血管炎”[2],但以后发现肉芽肿是非特异性的表现,且有一定比例的病例为非肉芽肿型,因此限制了该名称的使用;1983年Calabrese等采用了“孤立性中枢神经系统血管炎”(isolated angiitis of the CNS,ICA)一词[3],因显得局限而未获推广 ;1992年Lie[4]提出“原发性中枢神经系统血管炎”的命名,认为该命名既反映了病变的解剖部位和临床特征,又不受组织特征的限制,逐渐得到公认并应用至今。国外自50年代开始报道此类病例,国内自1998年以来各地渐有散在病例报道,但对该病尚缺乏普遍的统一的认识。
1 病因及发病机制
病因及发病机制均不明。许多学者试图在病变组织中寻找致病微生物,但未成功。Shoemaker等[5]认为机体抗嗜中性粒细胞胞浆抗体可与嗜中性粒细胞中的颗粒及单细胞中的溶酶体发生反应,激活体液和细胞的炎性介质导致血管炎;Siva[6]提出PACNS的肉芽肿表现及没有自身抗体或免疫复合物在血管壁上的沉积,提示PACNS是一种免疫性的,T-淋巴细胞介导的非特异性炎症反应。这一观点近年也得到了许多学者的认可[7]。因此PACNS可能属于自身免疫反应性疾病,诱发因素可能是超敏反应体质,或在一定的个体中可能存在基因遗传缺陷,免疫系统特殊抗原暴露导致了患血管炎的高风险。
2 病理
病理学上,PACNS的炎症过程主要集中在软性膜及皮质的中、小动脉和静脉。典型的肉芽肿性血管炎为朗汉氏细胞或外来巨细胞,坏死的血管炎或淋巴细胞血管炎[8]。但有约15%的病例表现为非肉芽肿性,且“跳跃性损害”很常见[3]。除了中枢神经系统,其他器官的血管没有相似改变。但是组织学改变缺乏特异性,很难与其他继发性的中枢神经系统血管炎相鉴别。
3 临床表现与分型
PACNS可发生于任何年龄,多呈隐袭性发病,病程可缓慢或快速进展,既可表现为卒中、头痛等急性发病过程,也可表现为慢性脑膜炎综合征样病程[9],长时间病程内可出现缓解、复发、进展、恶化等不同形式的组合。临床症状复杂,表现多样。Calabrese等[10]将PACNS分为三型:将有肉芽肿样病理改变的称为肉芽肿性中枢神经系统血管炎型(granulomatous angiitis of the CNS,GACNS);把血管造影异常但病程良性,不一定需要积极治疗的称为良性中枢神经系统血管炎型(benigu angiitis of the CNA,BACNS);经血管造影或组织病理学确诊的PACNS在分类上不能明确划分为上述两型的称为不典型性中枢神经系统血管炎(atypical primary angiitis of the CNS,APACNS)。
3.1 GACNS的临床表现 GACNS约占PACNS的22%,男性多发,任何年龄均可发病,儿童也常有报道[11,12]。其前驱症状可达6个月或更长,很少急性发作,最常见的症状是头痛和精神症状,尚有认知功能降低,TIA、癫痫、卒中、共济失调、失语,局灶性运动或感觉障碍,脑神经障碍,脊髓病和神经根病等,常反复发作,意识水平可有改变但很少昏迷。而系统性血管炎的症状如周围神经病,发热,体重下降,关节和肌肉酸痛及皮疹少见[10]。
3.2 BACNS的临床表现 BACNS约占PACNS的20%,女性多见,常以急性头痛或神经功能障碍起病,其病程于GACNS相比更为单相和良性,这两种亚型不难区别,因为他们的症状明显不同[10]。
3.3 APACNS的临床表现 多数PACNS患者属PAPCNS。这类患者不符合GACNS或BACNS的诊断标准,但有PACNS血管造影或组织病理学依据,排除BACNS的诊断或类似GACNS的临床表现而CNS活检没有肉芽肿特征。另外,不常见解剖部位如脊髓或大面积病灶者也归入这一类。
4 实验室检查
PACNS实验室检查缺乏系统性感染的依据,没有持久的血液学及血清学检查异常[13]。有关自身免疫病的自身抗体为阴性。经病理证实的本病患者中有80%~90%的脑脊液检查异常,多为蛋白含量升高,可伴有轻度淋巴细胞反应或出现中性的细胞,寡克隆区带阳性[14];在Maclaren等[15]的临床研究中,PACNS患者的胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体(C-ANCA)呈弱酸性,并且14%~29%的PACNS患者能找到环核型抗中性细胞胞浆抗体(P-ANCA),但一般滴定度不超过1:40,并且伴随急性期反应有一个多克隆活化的结果。上述异常既无特异性,也不敏感。
5 影像学检查(CT、MRI、DSA)
PACNS影像学表现变化多样。CT及MRI均能发现PACNS的病灶改变。根据以往文献统计,MRI(90%)诊断本病的敏感性高于CT(65%),但两者的特异性均不高[16,17]。PACNS通常累及皮质和深部的血质,包括胼胝体体和内囊,而且常见双侧性的多发病灶,CT可以发现明显的梗死或出血灶,脑回样强化甚至肿块样病灶。强化表现多样:可以表现为皮质下不规则条纹状强化,软脑膜强化累及部分脑实质,局灶性皮质带样强化或者弥漫脑实质血管强化;肿块样病灶可为皮质或皮质下的占位病灶并伴有水肿,类似原发肿瘤[18]。因此,部分经病理证实的病理多系误诊为肿瘤而手术切除。另有作者发现PACNS的MRI表现与一般的动脉硬化性脑梗死和脑栓塞的表现有显著差别,往往不符合特定的血管分布,且常有脑膜强化,这可能与病变累及的血管类型有关[19]。脑血管造影(DAS)是PACNS的一个主要诊断手段,其征象包括动脉狭窄、扩张和受阻,受累血管区的循环时间改变[20,21],也可以表现为动脉串珠样改变和动脉瘤形成[22]。病变血管和MRI病灶范围常不相符[23],不是所有的血管变化都能引起脑实质的病变,同样,许多MRI看到的病变并不一定就有血管造影的异常。将近40%被证实的PACNS的DSA检查正常[20]。且上述改变也可见于继发性中枢神经系统血管炎及非炎症性血管炎(如高血压性脑血管病,动脉粥样硬化,放射性脑血管病等),故DSA对PACNS也没有特异性。MRA和CTA可以作为DSA检查前的筛选。Avic[24]比较PACNS患儿DSA与MRA发现二者在发现PACNS血管病变方面无显著差异。也有报道认为MRI敏感性高于DSA,磁共振弥散成像(DWI)和灌注成像(PWI)能够提高诊断正确率[25]。
6 病理学检查
PACNS仅根据临床表现,实验室检查及影像学检查尚难以确诊,诊断的“金标准”是组织学的证实[21](脑活检)。脑活检取材的位置主要选择MRI发现异常的部位,标本应含有软脑膜、皮质和皮质下组织,避免因病灶的跳跃特性而取样错误[3]。推荐的肿块病灶的立体定向活检和对局限性病灶的颞电极活检。但仍有一定比例的本病患者为假阴性,这是由病灶部位的跳跃性和技术难度所造成的。Maclaren指出虽然脑活检是PACNS的诊断标准,但是它的风险也不可忽视,其死亡率为3.3%[15]。
7 诊断
PACNS的诊断依赖临床,影像和组织学检查的综合结果。目前由于脑活检尚不可能成为常规检查,所以仍有高达75%的病例依据临床和影像学被诊断[15]。至今尚无统一的诊断标准。1987年Calabrese和Mailek提出如下标准[26]:①存在无法解释的后天性颅神经损害;②诊断性的血管造影,包括弥散性的血管狭窄区域与膨胀区域交替和(或)串珠状的血管表现,血管移位或血管闭塞;③没有系统性血管炎证据或其他任何能够产生相似血管造影图像的条件。 Moore[27]1989年提出以下标准:①头痛和多灶性神经功能损害表现至少持续6个月;②脑血管造影表现多区域的节段性动脉狭窄;③除外全身性炎症或感染;④经软脑膜或脑实质活检证实为血管炎且排除感染,动脉粥样硬化和肿瘤。2005年Maclaran等[15]在Calabrese的基础上提出诊断PACNS的新标准:①脑活检;②特征性的血管造影结果;③与颅内动脉供血范围的白质和灰质的多发性梗死有关;④复发时可在MRI发现新的梗死病灶;⑤临床上对免疫抑制剂疗法敏感。PACNS尚需与下列疾病相鉴别:①系统性和继发性血管炎;②多发性硬化;③脑肿瘤;④脑梗死;⑤偏头痛等。
8 治疗和预后
目前治疗PACNS的药物缺乏对照实验。有学者[28]建议首选联合应用糖皮质激素和免疫抑制剂,持续治疗6~12个月,直到患者处于缓解期。但实际具体药物剂量及疗程长短方面尚无统一标准,必须根据每个患者实际病情来制定详细方案。GACNS可联用环磷酰胺和糖皮质激素,建议环磷酰胺连续使用1年,直到缓解期,总量达10~16 g,强的松起始剂量1 mg/(kg•d),逐渐减量到持续量,共8~12周,注意药物剂反应;BACNS予皮质激素治疗不超过6个月,同时附加钙离子拮抗剂,起始剂量强的松1 mg/(kg•d),分次口服并加用异博定240 mg/d,当症状控制不满意特别是有头痛的可予异博定加量;APACNS开始可单独使用皮质激素,同时监测疾病的严重性和/或进展,如有类似BACNS表现的则附加钙离子拮抗剂,如病情加重可联用环磷酰胺[8]。Cvolcy等[29]认为对于临床症状较轻和脑脊液检查异常程度低的患者,单一的类固醇治疗也能取得好的疗效。Maclaren等[15]认为大剂量类固醇药物和环磷酰胺联用为最佳治疗方案,提出诱导加维持疗法:诱导治疗为泼尼松60 mg/d,逐渐减少至20 mg/d,联合环磷酰胺1.5 mg/(kg•d),用3个月;维持疗法为泼尼松逐渐减量,硫唑嘌呤1.5 mg/(kg•d),连续使用2年;或者可选择地用含有T细胞和B细胞效应的新因子,如麦考酚吗乙酯。Benseler[30]用免疫抑制剂加阿斯匹林联合治疗儿童PACNS取得良好的疗效。目前尚有待于临床证实疗效的药物有:免疫抑制剂mycophenolate和免疫调节剂lefunamide,干扰素-α(INF-α),Campath-1H(一种人类单克隆抗体)等。尚有研究经鞘内注射MTX(氨甲蝶吟)及地塞米松,收到良好效果,但还有待于活检确诊的患者治疗证实。国内张明广等[31]认为从近期疗效看,对于局灶性占位的PACNS患者,手术可能是最有效的治疗方案,术后结合类固醇激素治疗可防止病变的复发和抑制残留病变的生长。而此类病变对-刀治疗不敏感。
对该病的预后各学者意见不一,相差较大。Ojeda等[32]统计了36例活检诊断为PACNS的病例,死亡率高达72%;Calabrese等[3]总结48例PACNS患者得出死亡率为61%;而亦有作者[8]认为PACNS总体预后较好,复发率约29%,死亡率约10%,而BACNS呈良性病程,明显康复达94%。
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