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【摘要】 目的 观察复方斑蝥胶囊联合FOLFOX4方案治疗晚期胃癌的近期疗效和不良反应。方法 选取48例晚期胃癌患者，随机分为治疗组和对照组，治疗组予以复方斑蝥胶囊联合FOLFOX4方案治疗，对照组单纯应用FOLFOX4方案治疗。2周期(21 d为1周期)后按RECIST 实体瘤疗效评定标准评价疗效，同时评估不良反应。结果 治疗组与对照组客观缓解率（RR）分别为56.00%和52.17%，疾病控制率（DCR）分别为80.00%和73.91%，两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗组胃肠道反应、血液毒性、肝功能损害及周围神经毒性等不良事件的发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 复方斑蝥胶囊联合FOLFOX4方案治疗晚期胃癌可有效减低化疗相关的副作用，提高患者对化疗的耐受性及生活质量。
【关键词】 复方斑蝥胶囊； 晚期胃恶性肿瘤； 近期疗效； 安全性评价
2011年2月中华人民中共和国卫生部办公厅印发的《胃癌诊疗规范（2011年版）》中指出，胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。2010年卫生统计年鉴显示，2005年胃癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第3位。该病早期多无症状或仅有轻微症状，当临床症状较为明显时，42.4％病变已属晚期，此阶段胃癌患者已经失去手术的机会，主要的治疗手段以化疗为主。但常规化疗毒副作用较大，晚期患者耐受性较差，影响治疗效果［1,2］。中医药在防治化疗毒副作用、不良反应及增效方面，具有独特的功效。本研究旨在对比FOLFOX4方案联合复方斑蝥胶囊与单纯化疗的近期疗效及不良反应，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2009年11月~2011年9月于中国人民解放军264医院肿瘤科住院治疗的胃癌患者48例。其中治疗组25例，其中男15例，女10例，年龄45~70岁，中位年龄58岁；对照组23例，男12例，女11例，年龄44~71岁，中位年龄55岁。所有患者均经胃镜活检病理组织学确诊为胃腺癌。经彩超、胸片、消化道造影、CT、MRI、ECT或PET-CT检查后，所有患者cTNM分期均为Ⅲb~Ⅳ期，且至少有一个在影像学下可测量的病灶，其最大直径≥1 cm。全部患者PS评分≤3分，预期生存时间≥3个月，全组病例确诊后未行手术及放化疗，无重要器官功能严重损害，并排除第二肿瘤、脑转移及不能口服给药患者。血常规、肝肾功能及心电图检查结果均正常，无化疗禁忌证。两组在年龄、性别、TNM分期、PS评分、血常规、肝肾功能等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2 治疗方法 治疗组：复方斑蝥胶囊(康赛迪，贵州益佰制药股份有限公司)0.75 g，口服，2次/d，2周期全程服用；FOLFOX4方案：奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司)85 mg/m2，静脉滴注，d1；亚叶酸钙(山西泰盛制药有限公司)200 mg/m2，静脉滴注，d1~2；氟尿嘧啶（哈尔滨三联药业有限公司）400 mg/m2，静脉推注，d1~2，600 mg/m2，持续泵注22 h，d1~2；21 d为1个周期。对照组：单纯使用FOLFOX4方案，用法及用量同治疗组。两组患者均于2周期治疗后评价疗效及毒副作用（不良事件），化疗止吐预处理相同。
1.3 评价标准
1.3.1 疗效评价 根据RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)进行判定［3］，即完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)。客观缓解率(Response Rate，RR)包括至少相隔4周确认的CR和PR(即CR+PR)。疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)包括经确认的肿瘤缓解者(CR+PR)及初次服药至少6周后记录到SD的患者(即CR+PR+SD)。
1.3.2 不良事件 毒副反应按照WHO(1979年)抗癌药物急性与亚急性毒副反应的表现及分度标准分为0～Ⅳ度［4］。本研究不良事件观察项目包括血常规（白细胞、粒细胞、血红蛋白、血小板）、肝肾功能（谷丙转氨酶、肌酐、尿素氮）、胃肠道反应（食欲减退、恶心、呕吐）及周围神经毒性［肢体末端感觉障碍和（或）感觉异常，伴或不伴痛性痉挛，通常遇冷会激发］。
1.4 统计学处理 应用SPSS 16.0统计软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗组与对照组的近期疗效比较，见表1。治疗组与对照组比较，客观缓解率及疾病控制率差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 治疗组与对照组的不良事件发生率比较，见表2。治疗组与对照组比较，白细胞水平下降的发生率明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)；血红蛋白、粒细胞、血小板水平下降、谷丙转氨酶升高及周围神经毒性的发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；肌酐及尿素氮水平升高的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。3 讨论
复方斑蝥胶囊（康赛迪）是一种抗肿瘤中药复方制剂，由斑蝥、刺五加、半枝莲、黄芪、女贞子、山茱萸、人参、三棱、莪术、熊胆粉及甘草组成。主要成分斑蝥《木经》中称其味辛、热，有大毒，归肝、胃、肾、大肠和小肠经，具有攻毒蚀疮，逐瘀散结的功效［5］。刺五加皂甙（ASS）体外对胃癌细胞凋亡的诱导实验显示，ASS促进体外培养胃癌细胞凋亡的作用明显强于维甲酸［6］。半支莲具有解热、抗癌、护肝、免疫调节、抑菌、抗病毒等药理作用［7］。主要由羲术、半支莲等组成的抗癌方剂，对人结肠癌细胞株端粒酶活性进行研究，结果显示该复方在药物浓度为10%时，对结肠癌细胞端粒酶活性的抑制能力为50%，表明该抗癌方剂对端粒酶的活性有较强的抑制作用［8］。黄芪中富含的皂甙、多糖、异黄酮类化合物、多种氨基酸及硒元素等能降低顺铂等化疗药物的肾毒性，动物实验显示，对骨髓造血功能有明显保护作用，对白细胞、血小板、网织红细胞和巨核细胞数下降有明显回升作用［9］。基础实验已证实,人参提取物人参皂苷Rg3使S期的细胞减少,可增加细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖和侵袭转移、抑制肿瘤血管生成、逆转肿瘤多药耐药、影响肿瘤细胞信号传导相关基因表达,同时提高机体免疫功能［10］。
众所周知，晚期恶性肿瘤的治疗原则为延长生存期、提高生活质量，而联合化疗可明显延长晚期胃癌患者的生存期,改善生活质量［11］。卫生部胃癌诊疗规范推荐FOLFOX4方案作为两药联合的一种，但因在治疗晚期胃癌的临床应用中，该方案有一定的毒副反应，主要为骨髓抑制及胃肠道反应，很多患者由于不能耐受而终止治疗。
因此，本文对比复方斑蝥胶囊联合FOLFOX4方案化疗及单纯FOLFOX4方案化疗的疗效，并评估相关副作用。结果显示两组近期疗效方面无明显差异，考虑可能与中成药复方斑蝥胶囊起效时间长有关。但在减轻化疗相关骨髓抑制、肝功能损害及胃肠道反应方面，治疗组较对照组有明显优势，说明复方斑蝥胶囊在减轻化疗药物毒性，提高患者对化疗耐受性及生活质量方面有一定的临床意义。
参 考 文 献
［1］ 盛华明, 吴丹, 王琼.紫杉醇酯质体联合奥沙利铂和5-FU治疗中晚期胃癌52例临床观察［J］.临床和实验医学杂志,2009,8(12):133.
［2］ 邱东民, 时伟锋, 周士福.多西他赛联合卡培他滨在晚期胃癌中的应用［J］.中国药房,2008,19(17):1334.
［3］ Therasse P, Arbuck SG,Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Reseach and Treament of Cancer, National Cancer Institute of the Unite States, National Cancer Institute of Canada［J］. J Natl Cancer Inst,2000,92(3):205-216.
［4］ 孙燕, 周际昌.临床肿瘤内科学手册［M］.北京: 人民卫生出版社,2003:106.
［5］ 李森林, 肖文海, 黄岩.斑蝥的现代药理研究和临床应用［J］.中国社区医师,2007,9(16):16.
［6］ 叶红军,房家智,朱孝民,等.刺五加叶皂甙诱导胃癌细胞凋亡的探讨［J］.中国老年医学杂志,1999,19(6):338-339.
［7］ 何福根,章红燕,沈斌.半支莲抗肿瘤作用及其机制研究进展［J］.中国肿瘤,2008,17(2):108-112.
［8］ 陈泽雄,陈雯,彭俊生,等.中药复方抗癌方抑制人结肠部细胞株端粒酶活性［J］.中国胃肠外科杂志,1999,2(2)：117-118.
［9］ 荆丰德.黄芪的药理作用与临床应用研究综述［J］.实用医技杂志,2008,15(20):2703.
［10］ 安宁,朱文.人参皂Rg3抗肿瘤作用机制研究进展［J］.现代肿瘤医学,2008,16(4):846-850.
［11］ Gonzalez RJ, Mansfield PF.Adjuvant and neoad juvant therapy for gastric cancer［J］.Surg Clin North Am, 2005, 85(5): 1033-1051.
（收稿日期：2011-10-31）
（本文编辑：车艳）
【关键词】 复方斑蝥胶囊； 晚期胃恶性肿瘤； 近期疗效； 安全性评价
2011年2月中华人民中共和国卫生部办公厅印发的《胃癌诊疗规范（2011年版）》中指出，胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。2010年卫生统计年鉴显示，2005年胃癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第3位。该病早期多无症状或仅有轻微症状，当临床症状较为明显时，42.4％病变已属晚期，此阶段胃癌患者已经失去手术的机会，主要的治疗手段以化疗为主。但常规化疗毒副作用较大，晚期患者耐受性较差，影响治疗效果［1,2］。中医药在防治化疗毒副作用、不良反应及增效方面，具有独特的功效。本研究旨在对比FOLFOX4方案联合复方斑蝥胶囊与单纯化疗的近期疗效及不良反应，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2009年11月~2011年9月于中国人民解放军264医院肿瘤科住院治疗的胃癌患者48例。其中治疗组25例，其中男15例，女10例，年龄45~70岁，中位年龄58岁；对照组23例，男12例，女11例，年龄44~71岁，中位年龄55岁。所有患者均经胃镜活检病理组织学确诊为胃腺癌。经彩超、胸片、消化道造影、CT、MRI、ECT或PET-CT检查后，所有患者cTNM分期均为Ⅲb~Ⅳ期，且至少有一个在影像学下可测量的病灶，其最大直径≥1 cm。全部患者PS评分≤3分，预期生存时间≥3个月，全组病例确诊后未行手术及放化疗，无重要器官功能严重损害，并排除第二肿瘤、脑转移及不能口服给药患者。血常规、肝肾功能及心电图检查结果均正常，无化疗禁忌证。两组在年龄、性别、TNM分期、PS评分、血常规、肝肾功能等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2 治疗方法 治疗组：复方斑蝥胶囊(康赛迪，贵州益佰制药股份有限公司)0.75 g，口服，2次/d，2周期全程服用；FOLFOX4方案：奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司)85 mg/m2，静脉滴注，d1；亚叶酸钙(山西泰盛制药有限公司)200 mg/m2，静脉滴注，d1~2；氟尿嘧啶（哈尔滨三联药业有限公司）400 mg/m2，静脉推注，d1~2，600 mg/m2，持续泵注22 h，d1~2；21 d为1个周期。对照组：单纯使用FOLFOX4方案，用法及用量同治疗组。两组患者均于2周期治疗后评价疗效及毒副作用（不良事件），化疗止吐预处理相同。
1.3 评价标准
1.3.1 疗效评价 根据RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)进行判定［3］，即完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)。客观缓解率(Response Rate，RR)包括至少相隔4周确认的CR和PR(即CR+PR)。疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)包括经确认的肿瘤缓解者(CR+PR)及初次服药至少6周后记录到SD的患者(即CR+PR+SD)。
1.3.2 不良事件 毒副反应按照WHO(1979年)抗癌药物急性与亚急性毒副反应的表现及分度标准分为0～Ⅳ度［4］。本研究不良事件观察项目包括血常规（白细胞、粒细胞、血红蛋白、血小板）、肝肾功能（谷丙转氨酶、肌酐、尿素氮）、胃肠道反应（食欲减退、恶心、呕吐）及周围神经毒性［肢体末端感觉障碍和（或）感觉异常，伴或不伴痛性痉挛，通常遇冷会激发］。
1.4 统计学处理 应用SPSS 16.0统计软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗组与对照组的近期疗效比较，见表1。治疗组与对照组比较，客观缓解率及疾病控制率差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 治疗组与对照组的不良事件发生率比较，见表2。治疗组与对照组比较，白细胞水平下降的发生率明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)；血红蛋白、粒细胞、血小板水平下降、谷丙转氨酶升高及周围神经毒性的发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；肌酐及尿素氮水平升高的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。3 讨论
复方斑蝥胶囊（康赛迪）是一种抗肿瘤中药复方制剂，由斑蝥、刺五加、半枝莲、黄芪、女贞子、山茱萸、人参、三棱、莪术、熊胆粉及甘草组成。主要成分斑蝥《木经》中称其味辛、热，有大毒，归肝、胃、肾、大肠和小肠经，具有攻毒蚀疮，逐瘀散结的功效［5］。刺五加皂甙（ASS）体外对胃癌细胞凋亡的诱导实验显示，ASS促进体外培养胃癌细胞凋亡的作用明显强于维甲酸［6］。半支莲具有解热、抗癌、护肝、免疫调节、抑菌、抗病毒等药理作用［7］。主要由羲术、半支莲等组成的抗癌方剂，对人结肠癌细胞株端粒酶活性进行研究，结果显示该复方在药物浓度为10%时，对结肠癌细胞端粒酶活性的抑制能力为50%，表明该抗癌方剂对端粒酶的活性有较强的抑制作用［8］。黄芪中富含的皂甙、多糖、异黄酮类化合物、多种氨基酸及硒元素等能降低顺铂等化疗药物的肾毒性，动物实验显示，对骨髓造血功能有明显保护作用，对白细胞、血小板、网织红细胞和巨核细胞数下降有明显回升作用［9］。基础实验已证实,人参提取物人参皂苷Rg3使S期的细胞减少,可增加细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖和侵袭转移、抑制肿瘤血管生成、逆转肿瘤多药耐药、影响肿瘤细胞信号传导相关基因表达,同时提高机体免疫功能［10］。
众所周知，晚期恶性肿瘤的治疗原则为延长生存期、提高生活质量，而联合化疗可明显延长晚期胃癌患者的生存期,改善生活质量［11］。卫生部胃癌诊疗规范推荐FOLFOX4方案作为两药联合的一种，但因在治疗晚期胃癌的临床应用中，该方案有一定的毒副反应，主要为骨髓抑制及胃肠道反应，很多患者由于不能耐受而终止治疗。
因此，本文对比复方斑蝥胶囊联合FOLFOX4方案化疗及单纯FOLFOX4方案化疗的疗效，并评估相关副作用。结果显示两组近期疗效方面无明显差异，考虑可能与中成药复方斑蝥胶囊起效时间长有关。但在减轻化疗相关骨髓抑制、肝功能损害及胃肠道反应方面，治疗组较对照组有明显优势，说明复方斑蝥胶囊在减轻化疗药物毒性，提高患者对化疗耐受性及生活质量方面有一定的临床意义。
参 考 文 献
［1］ 盛华明, 吴丹, 王琼.紫杉醇酯质体联合奥沙利铂和5-FU治疗中晚期胃癌52例临床观察［J］.临床和实验医学杂志,2009,8(12):133.
［2］ 邱东民, 时伟锋, 周士福.多西他赛联合卡培他滨在晚期胃癌中的应用［J］.中国药房,2008,19(17):1334.
［3］ Therasse P, Arbuck SG,Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Reseach and Treament of Cancer, National Cancer Institute of the Unite States, National Cancer Institute of Canada［J］. J Natl Cancer Inst,2000,92(3):205-216.
［4］ 孙燕, 周际昌.临床肿瘤内科学手册［M］.北京: 人民卫生出版社,2003:106.
［5］ 李森林, 肖文海, 黄岩.斑蝥的现代药理研究和临床应用［J］.中国社区医师,2007,9(16):16.
［6］ 叶红军,房家智,朱孝民,等.刺五加叶皂甙诱导胃癌细胞凋亡的探讨［J］.中国老年医学杂志,1999,19(6):338-339.
［7］ 何福根,章红燕,沈斌.半支莲抗肿瘤作用及其机制研究进展［J］.中国肿瘤,2008,17(2):108-112.
［8］ 陈泽雄,陈雯,彭俊生,等.中药复方抗癌方抑制人结肠部细胞株端粒酶活性［J］.中国胃肠外科杂志,1999,2(2)：117-118.
［9］ 荆丰德.黄芪的药理作用与临床应用研究综述［J］.实用医技杂志,2008,15(20):2703.
［10］ 安宁,朱文.人参皂Rg3抗肿瘤作用机制研究进展［J］.现代肿瘤医学,2008,16(4):846-850.
［11］ Gonzalez RJ, Mansfield PF.Adjuvant and neoad juvant therapy for gastric cancer［J］.Surg Clin North Am, 2005, 85(5): 1033-1051.
（收稿日期：2011-10-31）
（本文编辑：车艳）