【摘 要】
：
阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是常见的神经退行性疾病,其突出症状为进行性和不可逆的认知功能恶化,给人类和社会带来沉重的经济负担。目前由FDA批准的临床药物主要是单靶点药物（例如多奈哌齐）,它们可以显著延缓记忆力丧失和改善患者的认知功能,但却不能预防或完全治愈该病。基于AD复杂的发病机理和不完善的单靶点药物,越来越多的人开始关注多靶点药物的研发。天然产物及其类似物已成为
论文部分内容阅读
阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是常见的神经退行性疾病,其突出症状为进行性和不可逆的认知功能恶化,给人类和社会带来沉重的经济负担。目前由FDA批准的临床药物主要是单靶点药物（例如多奈哌齐）,它们可以显著延缓记忆力丧失和改善患者的认知功能,但却不能预防或完全治愈该病。基于AD复杂的发病机理和不完善的单靶点药物,越来越多的人开始关注多靶点药物的研发。天然产物及其类似物已成为治疗神经退行性疾病的潜在神经保护剂。前期本课题组从黄皮中分离得到大量的咔唑生物碱类化合物,经过体外活性筛选,发现吡喃并咔唑类生物碱Claulansine F具有很好的神经保护活性和较强的自由基清除能力。与Claulansine F相比,其类似物CZ-7表现出更强的神经保护作用。因此,基于多靶点设计策略,本文利用拼合原理,将多奈哌齐的苄基哌啶片段与Claulansine F片段链接,得到I类化合物26个。通过还原胺化反应将ClaulansineF和苄基哌啶部分直接融合得到Ⅱ类化合物26个。然后进行了与AD相关的体内和体外活性测试,期望得到具有由基清除活性,又具有抑制乙酰胆碱酯酶活性,同时还起着神经保护作用的新型Claulansine F-Donepezil杂合物。在I类化合物中,6bd不仅可以抑制AChE（对于eeAChE,IC50=4.34μM）和BuChE（对于eqBuChE,IC50=5.46μM）而且其清除羟自由基能力优于已上市药物依达拉奉。此外,在10μM浓度下,化合物6bd对OGD/R导致的原代神经元细胞损伤有很好的保护作用,效果优于CZ-7。分子对接研究表明,6bd可以与AChE的催化活性位点相互作用。对于Ⅱ类化合物,首先我们进行了细胞毒性测试,在10-5 M浓度下,除化合物8、14a、17、18、21、22、23、24和25外,其余化合物对正常SH-SY5Y细胞毒性较小,化合物15、16a和26对过氧化氢诱导的SH-SY5Y细胞毒性损伤具有显著的保护作用。化合物26还具有抗脂质过氧化作用,其作用强度与阳性药姜黄素相当,进一步体内活性评价表明,在被动回避和Morris水迷宫测试中,灌胃给药化合物26可显著改善Aβ诱导的AD小鼠认知功能障碍。
其他文献
研究背景:结直肠癌（colorectal cancer）是一类常见的恶性肿瘤,约占全世界每年诊断的癌症和癌症相关死亡的10%,在发展中国家的发病率和死亡率呈上升趋势。肿瘤一般具有无限增殖、抗凋亡、促进炎症、向组织侵袭和转移等能力,与其并发症所带来的危害会造成患者身心的巨大痛苦和医疗费用上的沉重负担,所以肿瘤治疗具有非常重要的意义。外泌体是几乎所有细胞都能分泌的直径30～200nm的双层膜囊泡,含有
[背景]液体治疗是临床治疗的重要组成部分,指南推荐脓毒症患者在应用大剂量晶体液复苏时联合白蛋白,有研究表明输注晶体液24小时内联合白蛋白治疗能增加脓毒症患者28d存活率。新鲜冰冻血浆（FFP）与白蛋白同属于天然胶体,研究发现相比白蛋白,FFP能通过修复内皮多糖包被来减少液体渗漏,这使得血浆在液体治疗中的地位逐渐上升,但输注血浆治疗能否同白蛋白一样改善患者预后仍不明确。本文旨在比较早期（48h内）联
研究目的了解我国早产的流行现状,分析孕妇的人口学特征、产科特征、心理特征、行为特征以及孕期增重对早产的影响,为早产的预防提供参考依据。研究方法研究对象来自中国孕产妇队列·协和项目（The Chinese Pregnant Women Cohort Study,CPWCS）,通过问卷调查和医院信息采集系统（HospitalInformation System,HIS）收集孕妇的人口学特征、产科特征、
以广西崇左薜荔果为原料，采用超声波辅助法提取薜荔果中的多酚，通过单因素试验和正交试验设计优化多酚的提取工艺，并以薜荔果多酚对DPPH·及·OH的清除效果评价其抗氧化活性。结果表明，薜荔果多酚最佳提取工艺条件为丙酮40%、料液比1∶35（g/mL）、提取温度70℃及提取时间150 min,在此条件下薜荔果多酚得率为4.59%。薜荔果多酚对DPPH·及·OH的清除能力与浓度呈正相关，当薜荔果多酚质量浓
背景:RhD阴性孕妇注射抗-D免疫球蛋白（anti-D immune globulin,RhIg）,能够抑制母体产生相应抗体,从而预防或减轻因母婴RhD血型不一致引起的胎儿新生儿溶血病（hemolytic disease of the fetus and newborn,HDFN）。目前RhIg主要通过主动免疫RhD阴性志愿者制备,但是在免疫过程中志愿者可能会发生血管外溶血反应,危害其健康。本课题
目的:恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。近年来,肿瘤免疫治疗已经成为肿瘤治疗领域的研究热点。阻断PD-1/PD-L1通路可减少免疫抑制并增强抗肿瘤效果。除抗体外,核酸适配体（aptamer）也能实现对PD-1/PD-L1通路的阻断。Aptamer是一种新型的配体分子,具有良好的生物相容性且易于合成。然而,aptamer在体内应用,还需要规避肾脏的清除及核酸酶的消化。迄今为止,DNA纳米结构用于提升
目的:本研究旨在研究影响成年Chiari畸形（Chiari malformation,CM）合并脊髓空洞症患者的术后脊髓空洞结局的因素。背景:脊髓空洞症是CM最常见的并发症之一。但是,减压手术后的远期脊髓空洞症预后相关因素并不明确。同样,尚没有通用的标准去定义脊髓空洞的形态学改善程度。方法:我们回顾性分析了 2013年至2018年在我院接受不同减压术式的CM患者的人口统计学和临床资料,同时收集了所
背景:宫颈癌（cervical cancer）是一种常见的妇科恶性肿瘤,在世界范围内常年位居女性恶性肿瘤发病率和死亡率的第四,严重威胁着女性的生命健康。宫颈癌是一种多因素诱导的疾病,其中高危型人乳头瘤病毒（High risk-Human papillomavirus,HR-HPV）的持续感染发挥着重要作用,除此之外,个体因素（生活习惯以及宿主的遗传因素等）在宫颈癌的发生中也发挥着重要作用。研究发现
研究目的 肺部疾病相关的肺动脉高压是一类肺动脉相关继发性疾病,表现为肺实质与肺间质发生不可逆的病变,而肺移植则是晚期患者治疗的主要方案。但是由于供体缺少,大多数患者无法得到配型符合的健康肺。人胚胎干细胞（hESCs）具有多能性,利用hESCs分化得到肺细胞有望成为可移植的种子细胞。DNA结合抑制因子-2（ID2）作为一种分化抑制因子,具有调控肺分化发育的功能,在器官发生及支气管分支等早期阶段有重要
背景:心力衰竭（简称“心衰”）,是全球重大的公共卫生问题。过去二十余年间,我国由心衰导致的死亡翻了一番,每年达100万,且仍在迅速增长。抑郁是心衰重要的危险因素和合并症,与患者生活质量差,临床治疗依从性降低相关,抑郁的变化情况可反映患者病情的进展。目前心衰患者抑郁状况与预后关联的研究多集中在欧美发达国家,且结论尚不一致。心衰住院患者院内到出院一个月的抑郁评分变化值与预后间的关联尚待研究,抑郁筛查工